林潮双 中山大学附属第三医院

丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝脏疾病的常见原因之一，全球感染率约3％，我国约为3．2％，干扰素(IFN)联合利巴韦林是公认有效的治疗方案。然而，有报道约40％的丙型肝炎患者应用干扰素治疗后会发生甲状腺疾病。在临床工作中，部分患者和临床医师对干扰素治疗慢性HCV诱发甲状腺疾病的顾虑限制了干扰素的应用，甚至使一些患者失去了治疗的机会。因此有必要透彻理解和认识丙型肝炎及抗病毒治疗与甲状腺疾病的关系，帮助患者顺利进行抗病毒治疗。

一、丙型肝炎和甲状腺疾病的关系

甲状腺与肝脏疾病间存在着密切的关系，肝脏是甲状腺激素代谢和转化的主要器官，也是合成甲状腺结合球蛋白的场所。甲状腺疾病可影响肝脏，严重的肝脏疾病又可影响到甲状腺功能。HCV感染机体的同时，可通过多种途径影响免疫系统，诱发自身免疫反应，加重肝损伤。另外，干扰素治疗慢性病毒性肝炎时，也可使甲状腺功能发生改变。

1．丙型肝炎对甲状腺的影响：研究认为HCV病毒可影响甲状腺环境并导致甲状腺疾病，甲状腺细胞的HCV感染和(或)甲状腺细胞暴露于HCV蛋白可诱发甲状腺对HCV的内在免疫反应。慢性HCV患者甲状腺疾病的发生率明显高于普通人群，有调查表明，未接受干扰素治疗的慢性HCV患者中，12．0％(16／133)出现甲状腺疾病，其中甲状腺功能亢进3例(2．3％)，甲状腺功能减退7例(5．3％)，亚甲状腺功能减退6例(4．5％)，另有2例低T3综合征，而普通人群甲状腺功能亢进的发生率约为1％，甲状腺功能减退的发生率为0．8％～1．0％。临床上还发现，相对于慢性HCV患者，接受IFN治疗的慢性乙型肝炎患者不易发生甲状腺疾病，表明HCV和IFN可能对甲状腺疾病的发生起协同作用。慢性HCV患者自身抗体的阳性率高于普通人群，提示HCV感染可伴有全身性和器官特异性自身免疫反应。Antonelli等报道慢性HCV患者甲状腺自身抗体阳性率4．6％～15％。肝炎患者体内的甲状腺自身抗体包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及抗甲状腺球蛋白Tg抗体(TgAb)，是甲状腺疾病的重要标志物，特别是TPOAb的出现，常常是自身免疫性甲状腺疾病的临床前期。甲状腺过氧化物酶(TPO)是甲状腺激素合成过程的关键酶，参与酪氨酸残基的碘化和碘化酪氨酸的耦联作用，产生T3、T4。甲状腺激素的脱碘作用是由肝脏合成的5’-脱碘酶催化，T4经5’-脱碘酶作用转化为T3。肝病患者肝细胞受损，5’-脱碘酶活性降低，使外周组织T4(FT4)转化为T3(FY3)减少，因而常见低T3，血清FT3、Pr4水平降低。甲状腺抗体阳性者甲状腺功能异常的发生率高，治疗前抗体阳性的患者更容易发生持续的甲状腺疾病，因此甲状腺抗体可作为IFN治疗过程中甲状腺疾病发生发展的预测因素。意大利学者Antonelli等检测了630例未用IFN治疗的慢性HCV患者的甲状腺激素水平，发现甲状腺功能减退症者占13％，TgAb的阳性率为17％，TPOAb的阳性率为21％，皆高于对照组。

值得注意的是，严重肝病患者血清甲状腺激素下降可能是机体的一种保护机制，是对严重应激的一种适应性反应，以降低患者的代谢，减少蛋白质消耗。

2．甲状腺疾病对肝病的影响：甲状腺功能异常对慢性HCV患者病毒复制的影响不大，但甲状腺疾病尤其甲状腺功能亢进可出现肝功能损害，或加重原有肝脏病的病情。甲状腺功能亢进患者肝脏损害可能的机制为：甲状腺素的毒性作用直接对肝细胞造成肝损害；甲状腺功能亢进时机体代谢亢进，导致肝细胞相对缺氧，严重时发生肝小叶中心性坏死；甲状腺功能亢进时高分解代谢，可导致肝糖原、必需氨基酸、白蛋白等消耗增加，加重肝细胞损害；甲腺功能亢进时自身免疫反应也可引起肝细胞损害；抗甲状腺功能亢进药物在肝内代谢产生的性产物，如氧自由基、过氧化物等可导致肝细胞损伤，并可影响肝细胞对胆汁的排泌过程，加重肝内淤胆。

3．丙型肝炎IFN抗病毒治疗和甲状腺疾病的关系：慢性HCV患者抗病毒治疗前甲状腺功能状况与治疗后甲状腺疾病的发生密切相关，既往有甲状腺疾病病史及IFN治疗前甲状腺激素水平异常的患者，在接受IFN治疗后更容易出现甲状腺功能的异常。干扰素诱发的甲状腺炎(interferon induced thyroiditis，llT)从临床表现上可分为甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退：(1)甲状腺功能亢进：Graves病(GD)的特点是有明显甲状腺功能亢进症状且促甲状腺激素(TSH)降低，FT3、FT4升高，甲状腺自身抗体阳性，甲状腺扫描显示吸碘率增加。IFN治疗可使一些有GD倾向的患者发病。(2)甲状腺功能减退：TSH水平较高，FT3和FT4水平下降。桥本甲状腺炎(HT)的特点是出现临床甲状腺功能减退症状，伴或不伴甲状腺肿大。在开始IFN治疗前已出现甲状腺自身抗体的患者往往有发病的倾向，IFN治疗则促使了HT的进展。(3)破坏性甲状腺炎：破坏性甲状腺炎是一种自限性的甲状腺疾病，包括三个时期，首先为突发的甲状腺功能亢进，继而为甲状腺功能减退期，最后是甲状腺功能恢复正常。通常在几周到几个月内恢复，但不到5％的病例可能发展成持续性甲状腺功能减退。

IFN诱发甲状腺疾病的原因迄今尚无定论，多数学者认为IFN增加了细胞表面组织相容性复合物-1(MHC一1)的表达，后者与正常细胞膜抗原结合有可能使免疫耐受状态解除，导致自身抗体的形成。

二、丙型肝炎并发甲状腺疾病的抗病毒治疗

丙型肝炎并发甲状腺功能障碍是否应用IFN抗病毒治疗，应针对不同的情况考虑，首先区分是治疗前即存在甲状腺疾病，还是用药所诱发。在开始IFN治疗前应检测TSH和甲状腺抗体来评估发生甲状腺疾病的风险。对IFN治疗前甲状腺抗体阳性的患者，应密切监测甲状腺功能。

1．甲状腺功能亢进：若在治疗前患者有甲状腺功能亢进，特别是甲状腺抗体阳性者，因可能导致严重代谢紊乱，加重肝功能损害，可先应用抗甲状腺功能亢进药物，如他巴唑、丙硫氧嘧啶，待甲状腺功能亢进症状控制、甲状腺功能恢复正常，再考虑IFN治疗。对于治疗过程中出现的甲状腺功能亢进，要视其临床表现决定治疗原则。IFN治疗中的甲状腺功能亢进多在治疗的较后期出现(用药3个月后发生)，且多为一过性，对女性的甲状腺功能影响更显著，必要时可进行吸碘率检测确定甲状腺功能。如果治疗前甲状腺抗体阴性，可以随访或使用抗甲状腺药物对症治疗的同时继续IFN治疗，并密切监测甲状腺功能的变化和患者症状。如果在IFN治疗期间出现症状性甲状腺功能亢进应请内分泌科医师协助诊治。在多数情况下，对甲状腺功能亢进症状的治疗可以保证IFN治疗的进行。对于肝功能损害不严重的患者，可使用抗甲状腺药物治疗，在治疗的过程中定期检测肝功能；对于肝功能损害严重的患者，尤其甲状腺功能亢进本身参与的肝功能损害，在严密监测下使用抗甲状腺功能亢进药物治疗，也可有利于肝功能恢复。在干扰素治疗前、治疗过程中每12周及治疗结束时，应检测甲状腺相关激素(TSH、FT3、FT4)。

2．甲状腺功能减退：甲状腺功能减退往往在治疗后的6—12个月出现，偶尔在治疗结束时发生。对于甲状腺功能减退患者，可补充甲状腺素片，一般通过甲状腺激素的替代治疗而不需停用IFN。对于亚甲状腺功能减退患者可继续IFN治疗。在IFN治疗过程中，不伴甲状腺抗体阳性的临床或亚临床的甲状腺功能减退大部分是暂时的，而持续性的甲状腺功能减退患者往往会产生甲状腺抗体。

3．破坏性甲状腺炎：如发生破坏性的甲状腺炎，应与内分泌专科医师共同诊治，决定是否使用B受体阻滞剂及继续应用IFN治疗，并监控有无甲状腺功能减退发生。IFN治疗引起的甲状腺功能异常多为可逆性，多数于用药终了后未经治疗即可恢复正常。对于IFN诱发的甲状腺炎的长期可逆性存在争议。有报道显示所有的患者均呈现可逆性，也有一些在随访结束时仅有部分可逆，但这些研究的随访一般在1年以内。Doi等对日本439例慢性HCV患者的研究发现，17例(3．9％)发生了IIT，随访4～10年后，仍有9例患者病情持续。

IFN治疗期间，对甲状腺功能的准确判断和合理制定治疗策略可以最大限度地为患者创造IFN治疗条件，同时保证其安全性、内分泌和代谢功能的正常。肝病科与内分泌科专家相互沟通，在治疗前及治疗过程中密切配合，帮助患者完成治疗，应强调这样一个联合治疗团队的重要性。