研究标题：阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌患者的一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验

摘要号：4507

专家点评:

目前，阿帕替尼的适应证是晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，尽管由于其相对亲民的价格和较好的可及性，阿帕替尼已在临床实践中广泛应用于我国肝癌患者，但这种“超适应证用药”一直缺乏高级别证据。本项研究是首个国产原研抗血管生成靶向药物在肝细胞癌二线治疗领域中取得阳性结果的大型临床研究，为晚期肝癌的二线治疗选择提供了更符合国情的合理选择。这项全国多中心、随机、安慰剂对照III期临床研究于2010年开始启动，涵盖了全国不同地区的共31家研究中心，其阳性结果为临床用药提供了高级别循证医学证据。

该研究与当时国际上晚期肝癌的二线研究设计相似，将一线标准治疗索拉非尼失败或不耐受的晚期肝细胞癌患者以2:1的、比例随机分配到接受研究药物（阿帕替尼）或安慰剂治疗，主要研究终点是患者的总生存（OS）期。然而，与国际上其他研究设计不同的是，该研究入组人群更广，更符合我国国情。患者既往接受的一线治疗除了索拉非尼外，还允许曾经接受过FOLFOX方案一线化疗失败，以及部分经过两种系统性治疗失败的患者，也允许接受过肝移植后复发转移的肝癌患者入组，为这些特殊人群的系统治疗用药选择提供了参考。

尽管阿帕替尼组患者的中位总生存期9.7个月略逊于目前国际推荐的肝癌二线治疗靶向药物瑞戈非尼（RESORCE研究，mOS 10.6个月）和卡博替尼（CELESTIAL研究，mOS 10.2个月），但考虑到本研究入组的患者病情更为复杂，安慰剂组患者的生存时间也较以上两个研究更短（mOS 6.8个月对比7.8个月和8.0个月），因此相信阿帕替尼未来会成为中国肝癌患者的另一个标准二线治疗选择。

作为共同研究者和本篇摘要的共同作者之一，本人对本研究顺利完成并取得阳性结果感到自豪，也为肝癌治疗领域增加了一个性价比较高的国产药物而感到高兴。同时，在参与本研究的过程中也切身体会到国内企业如何一步步走向规范，一步步向国际标准看齐的艰辛和努力。该研究见证了国内药企临床研发团队的进步和成长，从研究刚启动时略显稚嫩、经验不足，到后来队伍不断壮大，专业研究人员加入并带来了先进的管理经验，监查过程日益规范、严谨，研究结束前一次次反复的数据核查和清理，甚至“吹毛求疵”，都让研究团队有充分的自信在世界舞台宣告该研究真实可靠的结论。据悉，该研究的全文将于近期发表在国际顶级学术期刊，阿帕替尼的研发公司恒瑞公司也以该研究为依据向国家药品监督管理局（NMPA）提交了增加阿帕替尼肝癌适应证的申请。

作者 | 徐立（中山大学肿瘤防治中心）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

研究简介

研究题目：阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌患者的一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验

背景

中国肝细胞癌（HCC）患者占全球HCC病例的50％以上，并且在病因、生物学行为、治疗策略和预后方面具有特殊特征。本项研究的目的是评估在预处理过的晚期肝癌患者中靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的抑制剂阿帕替尼的疗效和安全性。

方法

这项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验在中国31个地区开展，入选至少接受了一种（包括索拉非尼和奥沙利铂为基础的化疗）一线标准治疗方案的HCC患者，并采用Child-Pugh分级为肝功能A级或B级≤7分。将患者按2：1的比例随机分配，口服750mg阿帕替尼每日一次或安慰剂治疗。在28天的治疗周期中，统计患者的ECOG评分（0或1），既往是否应用索拉非尼治疗，是否出现肝外扩散和/或大血管浸润。主要终点是总生存（OS）期。

结果

在2014年4月1日至2017年5月03日间共入组393例患者，随机分组并给予至少一剂研究治疗药物（阿帕替尼组261例，安慰剂组132例）。阿帕替尼组的中位OS期为8.7个月[95％可信区间（CI）为7.5~9.8]，显著长于安慰剂组的6.8个月（95％CI为5.7~9.1）；风险比为0.785[（95％CI为0.617~0.998）；P= 0.0476]。与安慰剂组相比，阿帕替尼组患者的中位无进展生存（PFS）期明显延长，分别为4.5个月（95％CI为3.9~4.7）对1.9个月（95％CI为1.9~2.0）；风险比为0.471[（95％CI为0.369~0.601）；P＜0.0001]。阿帕替尼组的客观缓解率为10.7％（95％CI为7.2~15.1）对比安慰剂组的1.5％（95％CI为0.2~5.4）。阿帕替尼组治疗相关不良事件（TRAE）为250分（97.3％）对比安慰剂组的92分（70.8％）。 3级和4级最常见的TRAE包括高血压，[阿帕替尼组的71例（27.6％），对比安慰剂组的3例（2.3％）]，手足综合征[阿帕替尼组的46例（17.9％）对比安慰剂组的0例]，血小板计数降低[阿帕替尼组的34例（13.2％）对比安慰剂组的1例（0.8％）]和中性粒细胞减少[阿帕替尼组的27例（10.5％）对比安慰剂组的0例]。因不良事件死亡的患者在阿帕替尼组为24例（9.3％）对比安慰剂组的13例（10.0％），研究者认为与治疗无关。

结论

阿帕替尼可显著延长中国晚期肝癌患者的OS和PFS，并且安全性可控。

编辑 | mirage