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2024年欧洲呼吸学会年会（ERS）年会于9月7—11日在奥地利维也纳盛大召开，北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭团队的一线阿来替尼与克唑替尼治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的真实世界研究入选本次会议。
一线阿来替尼与克唑替尼
治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的
多中心、真实世界研究
约5%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者含有ALK基因融合。多项临床试验表明与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）尚存在争议。但是需要注意，参加临床试验的患者受到严格的筛选，并不能代表真实世界的情况。但由于较低的ALK阳性率和较长的治疗随访时间，目前真实世界的数据尚为缺乏。同时，多种ALK-TKIs在治疗中的排兵布阵也存在争议。因此，我们构建了一项多中心的真实世界研究，以探索一线阿来替尼和克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。此外，我们还进一步探索了二线及以上治疗方案的现状和疗效，并研究了影响PFS和OS的独立危险因素。
基于CAPTRA-Lung数据库，我们收集了2013年9月-2023年5月在北京协和医院和北京胸科医院诊断的NSCLC病例，主要纳入标准包括：① 病理学确诊的NSCLC；② 根据第8版肺癌TNM确定的局部晚期（不可手术或不可放射治疗的ⅢB或ⅢC期）或转移性（Ⅳ期）NSCLC；③通过VENTANA ALK（D5F3）免疫组织化学分析、PCR、FISH或NGS检测确认为ALK阳性；④ 一线接受克唑替尼（每日2次，每次250mg）或阿来替尼（每日2次，每次600mg）治疗；⑤ 根据RECIST 1.1标准进行过至少一次的疗效评估，且临床信息和生存信息可获得。
排除标准包括：① 缺乏关键临床数据或随访数据；② 存在共突变驱动基因。研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。其中PFS定义为治疗开始到第一次影像学确认进展的时间，OS定义为从一线治疗开始到出现死亡或末次随访的时间。其次，我们还进一步研究了后线治疗方案及预后因素。研究的末次随访日期为2024年8月8日。该研究已获北京协和医院及北京胸科医院伦理委员会批准。
该研究总共纳入261例初治的NSCLC患者，其中128例接受一线克唑替尼治疗，133例接受一线阿来替尼治疗（表1）。
表1 261例局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的基线特征
两者在ORR即DCR方面均表现出色（表2）。
表2 一线阿来替尼及克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的疗效
与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗显著延长患者的PFS（45.5 vs 16.6个月，P<0.001）（图1）。
图1 与克唑替尼相比，一线阿来替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC可以显著延长患者的无进展生存期
但进一步的亚组分析显示，在局部晚期，存在基线肾上腺和肝转移的患者中，两者在PFS方面无显著差异（图2）。
图2 亚组分析显示，相较于克唑替尼，一线阿来替尼治疗在绝大多数情况下均可以显著延长PFS，但在局部晚期，存在基线肾上腺及肝转移的患者中两者无显著差异。
值得注意的是，在克唑替尼组中，从一线克唑替尼治疗开始到二线治疗进展的总PFS为43.9个月，与一线阿来替尼治疗的PFS相当（45.5个月， P=0.32）（图3A）。同样，两者在OS方面也未见到显著差异（阿来替尼 vs 克唑替尼，未达到 vs 72.1个月）（图3B）。
图3 从一线克唑替尼治疗开始到二线治疗进展的总PFS和一线阿来替尼治疗的PFS相当（A）；一线阿来替尼治疗和克唑替尼治疗在OS方面不存在显著统计学差异（B）
在克唑替尼组和阿来替尼组中，分别有88例和33例患者接受二线治疗（图4）。在两组中，二线使用不同的ALK-TKIs治疗间的PFS并不存在显著差异（图5）。
图4 阿来替尼组及克唑替尼组2线及3线治疗情况
图5 在克唑替尼及阿来替尼组中，2线治疗使用不同的ALK-TKIs在PFS方面不存在显著的统计学差异。
安全性方面，与克唑替尼相比，阿来替尼呈现更低的不良反应发生率(34.6% vs. 50.0%).。但是两者3级及以上不良反应的发生率相似(阿来替尼 vs. 克唑替尼, 4.5% vs. 5.5%)（表3）。
表3 一线阿来替尼及克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的不良反应
此外，该研究发现，一线接受克唑替尼而不是阿来替尼，存在基线骨和肾上腺转移是PFS的独立危险因素，而鳞癌，存在基线骨、肝及肾上腺转移是OS的独立危险因素。
在真实世界中，一线阿来替尼治疗可以显著延长ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC的PFS，并且具有更高的安全性，但两者的OS类似。因此，阿来替尼应作为首选治疗。
本文转自：协和呼吸
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