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本文作者 中国香港大学流行病学博士（在读） 陈思宇
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与其他疗法联合使用时，会有什么副作用？这篇文章会告诉你一个全面的答案。
近日，由中国医学科学院肿瘤医院赫捷、王洁和高亦博领衔的研究团队，通过系统综述和meta分析发现，化疗与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合用药时，治疗相关的副作用发生率为97.7%，在四种联合治疗中最高。
此外，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗联合用药时最常见的副作用分别是：贫血（45.4%）、疲劳（34.3%）、疲劳（26.4%）和吞咽困难（30.0%）。
这项研究成果发表在《柳叶刀》的旗下的子刊《柳叶刀·肿瘤学》上。
虽然，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体在多种肿瘤中有较好的疗效，但仍有很多患者不响应治疗，提示这种疗法或许应该和其他疗法联用，以进一步改善免疫抑制的微环境。
实际上，与免疫调节剂治疗、分子靶向治疗、细胞毒性化疗联用后，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗获得了更好的疗效，目前已有多项疗法获批。
虽然抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体单独用药总体可耐受，但和其他疗法联用后，可能带来一些威胁生命的副作用。比如，一些meta分析表示，比起抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗单独用药，联合抗CTLA-4抗体用药后，治疗毒副作用发生概率显著升高。
所以，非常有必要用标准的方法全面地评估抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体和其他疗法联合用药的副作用，指导临床用药，预控潜在风险。
这篇系统综述和meta分析评估了所有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与其他疗法联合治疗产生的治疗相关的副作用，为临床提供了有力的证据。
研究人员是怎么做的？
研究人员用关键词系统检索了PubMed、Embase、Cochrane三个数据库，囊括了发表于2000年1月1日至2020年5月21日之间的文献。
纳入排除过程
研究的最主要结局是meta分析总结出的总发生率（即至少发生过一次副作用的患者数量/患者数量总数），以及所有治疗相关的副作用、三级及以上治疗相关的副作用的分类总结（含每种副作用类型的发生率）。
研究人员检索发现了2540条相关的记录，通过入排标准，最终挑选出了161篇研究论文，累计17197例患者的信息可以用于meta分析。
其中来自159项临床试验的17116例患者的数据，可以用于治疗相关副作用的统计；来自142项临床试验的16224例患者的数据，可以评估治疗相关副作用的总发生率。
联合治疗可以被分成四类：
（1）抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与化疗联用；（2）抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与靶向治疗联用；
（3）抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与免疫治疗联用；
（4）抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与放疗联用。
这四种类型中，最常见的联合用药依次为：
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合以铂类为基础的两药联合化疗（23项）；
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合VEGF信号通路抑制剂治疗（18项）；
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合抗CTLA-4抗体治疗（40项）；
抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合立体定向放疗（3项）。
免疫（抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体）联合化疗纳入了36项临床试验，43类治疗方案；其中所有等级的与治疗相关的副作用发生率为97.7%，三级及以上与治疗相关的副作用发生率为68.3%。
免疫联合靶向治疗纳入了45项临床研究，47类治疗方案，其中所有等级的与治疗相关的副作用发生率为94.5%，三级及以上与治疗相关的副作用发生率为47.3%。
免疫联合免疫治疗纳入了54项临床研究，包括57类治疗方案；其中所有等级的与治疗相关的副作用发生率为86.8%，三级及以上与治疗相关的副作用发生率为35.9%。
免疫联合放疗纳入7项临床研究，包括7类治疗方案。其中所有等级的与治疗相关的副作用发生率为89.4%，三级及以上与治疗相关的副作用发生率为12.4%。
A为四种分类的总副作用发生率；B为四种分类三级及以上副作用的发生率
计算副作用分类时，研究人员统计了700多项副作用；因为副作用条目比较多，研究人员仅挑选了常见的副作用，用于meta分析（在一类联合用药中，至少有20%比例的临床试验，报告了该项副作用，才会纳入）。
具体来看：
免疫联合化疗纳入了44项临床试验，51类治疗方案；有32类副作用纳入量化分析。其中包括所有等级，最常见的副作用是贫血（45.4%）和脱发（45.1%）；仅计算三级及以上的副作用，最常见的副作用是中性粒细胞减少（19.6%）和贫血（11.4%）。
免疫联合靶向治疗纳入了50项临床研究，53类治疗方案；有37类副作用纳入量化分析。包括所有等级，最常见的副作用是疲劳（34.3%）和腹泻（31.7%）；仅计算三级及以上的副作用，最常见的副作用是高血压（9.3%）和低钠血症（3.6%）。
免疫联合免疫治疗纳入了57项临床研究，包括60类治疗方案；有45类副作用纳入量化分析。包括所有等级，最常见的副作用是疲劳（26.4%）和腹泻（21.1%）；仅计算三级及以上的副作用，最常见的副作用是脂肪酶增加（7.2%）和结肠炎（3.6%）。
免疫联合放疗纳入8项临床研究，包括8类治疗方案；有24类副作用纳入量化分析。包括所有等级，最常见的副作用是吞咽困难（30.3%）和恶心（24.9%）；仅计算三级及以上的副作用，最常见的副作用是淋巴细胞减少症（10.3%）和吞咽困难（8.8%）。
免疫治疗与化疗、靶向治疗、免疫治疗联用、放疗联用的3级及以上副作用的发生率
另外，156项临床研究（包括16554例患者）报告了治疗相关的死亡，总共有180例治疗相关的死亡发生。
其中，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、免疫联合免疫疗法的治疗相关的死亡率分别为1.49%、0.85%、0.87%。免疫与放疗联用的研究中，无与治疗相关的死亡被报告。
总的来看，这篇研究非常全面地总结了与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体联合用药时，发生治疗相关副作用的情况，也非常细致地统计了各项副作用亚类的发生率，为临床治疗提供了非常重要的证据。
其中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗四大类型，分别联合用药时，三级及以上等级副作用发生率分别为68.3%、47.3%、35.9%和12.4%，常见的副作用类型也各有不同，值得参考。
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