NEC是一种罕见的异质性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤（NEN）家族。肺是NEC最为常见的原发部位，肺NEC包括SCLC及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）；肺外发生的NEC被统称为肺外NEC（epNEC）^[3]。其中，SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型之一，约60-70%的患者初次诊断时已进展为ES-SCLC[4-5]。作为较为难治的肺癌亚型，ES-SCLC患者的预后欠佳，有效治疗手段也相对欠缺。一线标准治疗以含铂化疗联合免疫治疗为主，一线治疗进展后的二线及以后治疗选择十分有限（以化疗为主）。据数据统计，ES-SCLC一线治疗的客观缓解率（ORR）可达60%-75%，而二线治疗中，对于铂类敏感患者的ORR在30%-40%，铂类耐药患者的ORR仅在15%左右^[6,7]。LCNEC-L的预后同样较差，中位总生存期（OS）仅为8-12个月，由于LCNEC相对罕见，大多数证据来自小型回顾性研究，其一线治疗策略通常参考SCLC和NSCLC，二线尚缺乏规范化治疗方案^[8]。而晚期/转移性epNEC的治疗推荐通常基于SCLC，含铂化疗是任何部位epNEC的标准一线治疗方案，但临床证据较少且主要为回顾性及小样本量研究；二线标准治疗尚未确立；同时由于epNEC相对罕见，因此较少被纳入临床试验，其治疗同样缺乏前瞻性临床证据，亟需有效药物^[3]。

综上所述，NEC亟需更为有效的新的治疗方案。但值得庆幸的是，随着近些年来医学对分子学的探索，一些具有治疗潜力的靶点逐渐被发现。

DLL3是一种Notch受体配体，在肿瘤细胞上表达但在正常细胞上不表达^[2]。DLL3靶点作为当前实体瘤治疗中有前景的靶点，其在NEC中高度表达^[9-13]：一项纳入1073例SCLC患者的回顾性全球非介入研究显示，85%患者表达DLL3（≥25%肿瘤细胞）；68%患者高表达DLL3（≥75%肿瘤细胞）^[9]。另一项纳入47例胃肠胰神经内分泌瘤患者的回顾性研究显示，76.9%的NEC患者表达DLL3^[10]。此外，根据相关研究数据，LCNEC中DLL3阳性率介于37%~74%之间^[11-13]。

目前临床上正在开发多种不同的DLL3靶向疗法，包括抗体-药物偶联物（ADC）、T细胞衔接器（TcE）和嵌合抗原受体（CAR） T细胞^[14]。其中，BI 764532是一种IGg样T细胞衔接性双特异性抗体，通过同时结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的DLL3，诱导形成主要组织相容性复合物（MHC）不依赖的细胞溶解突触，进而导致T细胞介导的选择性肿瘤细胞裂解^[1,2]；且已在临床前研究中展现出对于DLL3阳性细胞和异种移植物模型的抗肿瘤活性^[15]。更加令人欣喜的是，目前BI 764532已在DLL3表达阳性实体瘤中开展了相关探索研究。

图1. BI 764532作用机制

NCT04429087研究是BI 764532开展的一项正在进行的I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。BI 764532采用三种不同的静脉给药方案：方案A组（Q3W）；B1组（固定剂量组，QW）；B2组（阶梯给药，QW）。治疗持续到疾病进展（PD）、不可接受的毒性、其他停药标准或最大持续时间（36个月）。主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT）。次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）^[16,17]。

图2.研究设计

2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会、2024年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会均公布了BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性SCLC、LCNEC及epNEC的数据更新。

其中，2023年WCLC大会公布的数据显示，截至2023年3月26日，共107例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中99例患者疗效可评估（54例为SCLC，8例为LCNEC）。全部患者的客观缓解率（ORR）为18%，疾病控制率（DCR）为41%；SCLC和LCNEC患者的ORR分别为19%和38%，DCR分别为39%和75%。肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，SCLC患者ORR为26%，DCR为51%；LCNEC患者ORR为60%，DCR为100%。同时安全性可管可控^[16]。

图3.2023年WCLC大会数据更新结果

而不久前结束的2024年ENETS大会公布的数据显示，截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）。全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时安全性可管可控^[17]。

图4. 2024年ENETS大会数据更新结果

同时，一项在复发性/难治性ES-SCLC和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者中评价BI 764532的开放性、全球多中心、II期剂量选择试验（DAREON™-5）也正在积极进行，目前中国已经启动该临床试验入组（CTR20232621）。

在剂量递增阶段，~30例患者将接受递增剂量的静脉注射BI 764532（逐步给药至目标剂量）+卡铂/依托泊苷+阿替利珠单抗。BI 764532治疗将持续36个月，直至患者退出或PD。主要目的是确定BI 764532+SOC的MTD和/或扩展期推荐剂量（RDE）/II期推荐剂量（RP2D）、安全性、疗效和/或PK评估将指导RDE/RP2D。主要终点为MTD评估期间DLT的发生^[2]。

在剂量扩展阶段，~30例患者将按照剂量递增阶段确定的RDE/RP2D接受BI 764532+卡铂/依托泊苷+阿替利珠单抗或度伐利尤单抗治疗36个月，直至患者退出或PD。本阶段的主要目的是确认BI 764532在RDE/RP2D剂量下联合SOC治疗的安全性和耐受性（通过治疗期间发生DLT来评估）。

随着研究的持续进行，未来将进一步披露相关数据^[2]。

作为NEC的明星靶点，DLL3备受关注，临床上陆续开展了诸多基础研究和临床试验逐步验证了靶向DLL3以治疗DLL3阳性神经内分泌癌的潜力。其中，BI 764532 T细胞衔接性双特异性抗体，已在包含SCLC及其他NEC在内的DLL3阳性实体瘤中开展了首项人体试验——NCT04429087，并取得了令人振奋的初步疗效结果。本次2024年ASCO大会公布了DAREON^TM-8研究具体信息，期待进一步数据的披露。未来希望BI 764532能够在中国进一步开展相关临床研究，不断积累循证证据，进而造福于我国众多DLL3阳性神经内分泌癌患者。