郑海娟1 综述 牛晓珊2 审校

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.05.015

[基金项目] 新疆维吾尔自治区自然科学基金(2020D01C089)

[作者单位] 1新疆医科大学研究生学院(乌鲁木齐,830001);2新疆维吾尔自治区人民医院全科医疗科

摘 要 代谢综合征(MetS)的核心病理机制为胰岛素抵抗,其与肌肉减少症相互促进,形成恶性循环。研究表明,血清肌酐与胱抑素C比值(CCR)可综合反映肌肉代谢与肾功能状态,在肥胖、糖尿病、高血压等MetS核心组分中展现出独特的预测潜力。此外,CCR与代谢相关性脂肪肝病、冠心病等并发症的关联研究提示其作为动态监测指标的临床意义。然而,当前研究存在性别差异显著、结果不一致等局限性,未来需通过大规模流行病学调查与临床研究进一步阐明CCR在MetS预后评估及个性化干预中的作用,为降低MetS相关疾病负担提供科学依据。本文对CCR在MetS及其常见并发症中的研究进展做一综述,旨在系统总结CCR作为肌肉质量与肾功能评估指标在MetS早期诊断、风险分层及疾病管理中的价值,并为完善MetS诊疗标准提供新思路。

关键词 代谢综合征 血清肌酐与胱抑素C比值 代谢相关性脂肪肝病 肾脏病 胰岛素抵抗

Creatinine to cystatin C ratio in prevalence of metabolic syndrome and its common complications

ZHENG Haijuan1, NIU Xiaoshan2

1Graduate School of Xinjiang Medical University, Urumqi 830001, China 

2Department of General Medicine, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China

ABSTRACT This review focuses on the research progress of creatinine to cystatin C ratio (CCR) in metabolic syndrome (MetS) and its common complications, aiming to systematically summarize the value of CCR as an indicator for assessing muscle mass and renal function in the early diagnosis, risk stratification, and disease management of MetS, while providing new insights for improving its diagnostic and therapeutic standards. The article highlights that insulin resistance, the core pathological mechanism of MetS, interacts with sarcopenia, forming a vicious cycle. Studies demonstrate that CCR comprehensively reflects muscle metabolism and renal function status, exhibiting unique predictive potential in key MetS components such as obesity, diabetes, and hypertension. Additionally, research on the association between CCR and complications like metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) and coronary heart disease underscores its clinical significance as a dynamic monitoring marker. However, current studies face limitations including significant gender disparities and inconsistent results. Future large-scale epidemiological investigations and clinical research are required to further elucidate the role of CCR in prognosis evaluation and personalized intervention for MetS, thereby providing scientific evidence to reduce the burden of metabolic syndrome-related diseases.

Key words metabolic syndrome   creatinine-to-cystatin C ratio   metabolic associated fatty liver disease   kidney disease   insulin resistance

近年来,伴随社会经济的迅猛发展与人们生活方式的转变,代谢相关疾病的发病率呈逐年上升之势,其中代谢综合征(MetS)的患病率亦不断攀升。MetS 的核心在于胰岛素抵抗(IR),进而引发机体出现肥胖、高血脂、高血压、高血糖等多种代谢紊乱症状,早期诊断对于延缓MetS疾病进展、改善患者生活质量、降低经济负担有极大必要性[1]。已有研究证实,血清肌酐(SCr)与胱抑素C(CysC)比值(CCR)可作为评估肌少症的可靠指标,能够综合考虑SCr和CysC的特性,有效排除部分干扰因素,从而成为评估骨骼肌肌肉质量的可靠指标(图1)[2]。近期多项研究表明,IR与肌少症相互关联、相互作用[3-4]。CCR简单、廉价、易获取,但目前探索CCR作为新指标在MetS诊断中的潜在价值的相关研究较少,本文就CCR与MetS及其常见并发症作一综述,期望为完善MetS的诊断标准提供新的思路与方向。

图1 CCR与Mets及其并发症关联机制及临床应用价值

CCR:血清肌酐与胱抑素C比值;MetS:代谢综合征;MAFLD:代谢相关性脂肪肝病

SCr与CysC概述

SCr和CysC在临床实践中是极为关键的生化指标,在反映机体肾功能及肌肉代谢状态方面发挥着不同的作用。SCr主要由肌肉组织中的磷酸肌酸经非酶促反应生成,并释放进入血液循环。其水平与肌肉质量成正比。然而,当肾脏功能受损时,肌酐的排泄会受到阻碍,导致SCr升高。这种双重影响使得SCr无法单纯作为评估患者骨骼肌质量的可靠标志物[2]。CysC是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,在所有有核细胞中持续且稳定地产生,其产生速率不受年龄、性别、饮食、炎性反应、感染、血脂、肝脏疾病等常见因素干扰,这使得CysC在反映肾功能方面具有独特优势[2-6]。

CCR与MetS

MetS是一组以IR为核心,多种代谢异常共存的临床症候群,核心特征包括腹型肥胖、高血压、高血糖和血脂异常(高三酰甘油血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症)等,其病理生理机制复杂,目前认为IR是核心驱动因素,伴随慢性低度炎症、脂肪组织功能障碍、氧化应激及线粒体功能异常等共同作用,导致糖脂代谢紊乱及多器官损伤[6-7]。全球范围内,MetS患病率呈快速上升趋势,冠心病、代谢相关性脂肪肝病(MAFLD)等疾病是其常见并发症。CCR作为肌肉含量标志物,目前已被证明与MetS及其并发症密切相关。

研究发现,CCR是女性MetS的独立危险因素,女性组的CCR截断值为80.95,男性组为96.72,男性曲线下面积低于女性组(0.53 vs 0.65)。男性群体在进行调整模型后,CCR和MetS之间最初的显著相关性消失,CCR可能是女性MetS的更好诊断工具[8]。进一步研究表明,在MetS及其相关成分的受试者中,CCR在肾功能评估中的优势也有所体现——在检测肾功能下降的患病率方面,基于CysC和基于CCR估算的肾小球滤过率(eGFR)优于基于SCr的eGFR[9]。然而,Medeiros等学者仅在男性中观察到MetS组分的增加与基于CysC和基与SCr的eGFR衰减之间存在显著的相关性[10]。研究发现,联合检测CysC、SCr、尿白蛋白/肌酐比值、尿素氮水平对MetS早期肾功能损伤的诊断价值高于各指标单项检测[11]。综上,CCR与MetS相关性在不同性别之间差异大,可能是因为女性肌肉质量损失与IR之间存在更强的联系,有研究发现患有肌肉减少性肥胖的女性胰岛素敏感性较男性差[12]。鉴于MetS与心血管风险联系紧密,汇总队列风险评估方程与不同性别CCR 联合应用在临床实践中价值巨大,可更精准评估综合风险、预测心血管事件。由于MetS的各异常代谢组分(如高血压、血脂异常、高血糖等)均可引发肾功能损伤,且肾脏疾病早期通常无明显症状,因此寻找更为有效的实验室指标来预测和诊断早期肾功能损伤具有至关重要的意义。

肥胖 肥胖可能通过引发系统性动脉高血压或糖尿病影响肾脏,也可因脂肪组织在肾脏中的异位积累直接损害肾脏功能。由于肥胖会改变身体成分,SCr并非肥胖个体计算eGFR 的理想生物标志物[13]。使用基于CysC浓度的Le Bricon公式计算的eGFR显著低于根据SCr计算的eGFR,并且与白蛋白尿的相关性更密切,仅依靠SCr来计算eGFR会导致低估肥胖患者的肾功能不全[14]。内脏肥胖与四肢肌肉减少相关,肥胖引发的慢性炎症可能导致全身肌肉萎缩,出现恶病质和完全肌肉减少症中的消瘦现象。Khalil等[15]发现在相同体质量指数(BMI)条件下,肌肉减少性肥胖受试者与单纯肥胖个体的身体成分参数存在差异。该研究Logistic结果显示,CCR 不适用于准确评估肌肉减少性肥胖受试者,在身体成分(高脂肪、低肌肉)极度异常的状态下,CCR的解释面临挑战。因此,未来亟需开展针对性研究,以探寻适用于肌肉减少性肥胖这一高危人群的更有效的生物标志物,而当前关于CCR在普通肥胖人群中的价值研究,也应充分考虑肌少症性肥胖亚组的存在所带来的异质性。

糖尿病 2型糖尿病(T2DM)是在IR和MetS的背景下,因非自身免疫性进行性β细胞胰岛素分泌不足所致[16]。研究发现CCR与肌肉减少症风险增加相关,CCR每增加0.01标准差,患病风险为原来的1.05倍(95%CI 1.01～1.09),CCR识别肌肉减少症的最佳AUC曲线截断点为0.9,敏感度为0.8,推荐将CCR作为T2DM患者肌肉减少症的实用筛查标志物[5]。研究较高的标准化CCR与较低的糖尿病风险相关,与超重或肥胖和高标准化CCR的参与者相比,体重正常和高标准化CCR的参与者患糖尿病的风险显著降低。IR和炎症似乎是解释这一结果的关键介质,它们的中介效应分别为 93.1%和 22.0%[17]。CCR也与多项糖尿病相关指标(空腹血清胰岛素、胰岛素分泌指数及葡萄糖处置指数等)呈正相关,校正了年龄、BMI、病程等因素后相关性仍存在。然而该研究并未发现CCR与胰岛素抵抗指数相关,考虑此研究中多数患者病程>10年,长病程中胰岛细胞的不断衰竭造成胰岛素分泌绝对不足,此时胰岛素抵抗指数不能很好地代表IR[18]。研究表明,糖尿病肾病患者平均CCR水平低于糖尿病非肾病患者,低CCR是T2DM患者发生白蛋白尿的危险因素,CCR有望成为糖尿病伴肾病患者个性化风险评估的指标[19]。糖尿病肾病的发病机制涉及氧化应激和活性氧自由基产生,导致 DNA 和蛋白质损伤,进而使胰岛素样生长因子1水平降低,已有研究表明肌肉功能损伤也伴随着胰岛素样生长因子1水平下降[20]。此外,糖尿病肾病与肌肉中有毒代谢物积累有关,会导致肌肉质量和蛋白质结构缺陷,引起肌肉功能减退。目前关于 CCR 与糖尿病的研究相对较少,且研究结果存在差异,尚需开展更多研究以明确二者的联系及内在机制。

高血压 一项探讨高血压与CCR/腰围(WC)关联的研究发现,随着CCR/WC比值增加,OR值降低,表明CCR/WC 比值对高血压具有保护作用[21]。其潜在机制:CCR结合了CysC、SCr能产生更稳定可靠的肾小球滤过指标,从而提升肾功能评估的准确性,CCR升高可能意味着eGFR增加,而eGFR在维持体液平衡和调节血压方面起关键作用,有助于钠和代谢废物的有效排泄,进而预防容量超负荷,通过有效管理体液平衡和调节血压,降低高血压风险。此外,肌肉组织是身体新陈代谢的重要组成部分,相对较高的CCR/WC比值可能提示肌肉质量增加,这对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性至关重要,因此,CCR/WC比值升高的个体更有能力维持正常代谢,从而降低高血压患病风险。近年来,学者们对肾功能指标在高血压患者早期肾损害诊断价值进行了比较。例如,研究表明尿微量白蛋白、CysC水平与血压成正比,但SCr仅在高血压晚期才会显著升高,且尿微量白蛋白联合CysC可提高老年高血压患者早期肾损害诊断效能[22]。另一研究也指出,当GFR降至正常值的一半时,SCr才会升高,若肾功能受损较轻,SCr水平变化不明显,但此时CysC水平已发生显著改变[23]。因此,联合了CysC的CCR指标较单一的SCr指标对于预测高血压患者风险更为敏感且受肾功能干扰较小。

CCR与其他MetS相关疾病

MAFLD 目前CCR与MAFLD的相关性研究结果不一。MAFLD是一种复杂的多因素疾病,与不良生活方式、肥胖、肌肉减少症、IR、遗传易感性等多种因素相关[24]。有研究指出,较低的肌肉质量可诱导内脏脂肪堆积和IR,因其在维持葡萄糖稳态中发挥关键作用,且随着时间推移,骨骼肌质量的增加可能对MAFLD的发展或现有MAFLD 的消退有益[25]。IR和慢性炎症是肌少症与 MAFLD 的共同作用机制[26]。研究表明,肌少症是 MAFLD 严重肝纤维化的独立危险因素[27],但目前CCR与MAFLD肝纤维化的相关性研究较少,二者之间的关联仍有待进一步明确。研究表明,CCR联合年龄、性别和BMI后对肌肉脂肪化的预测能力较强[28]。一项研究通过评估骨骼肌质量和握力,发现CCR与MAFLD的肌肉质量和力量相关,与肝脂肪变性无关[29]。而另一项研究发现,CCR 与中度至重度脂肪变性、显著肝纤维化这两种情况具有良好的预测能力,ROC曲线中,对于中重度脂肪变性,男性CCR约登指数最高的临界值为94.44(敏度为0.75,特异度为1.00),而女性为95.71(灵敏度0.814,特异度0.795);CCR在识别显着肝纤维化程度的ROC曲线得出男性CCR(AUC=0.724,P<0.001)和女性CCR(AUC=0.653,P=0.007)[30]。综合上述研究结果,CCR与MAFLD的相关性及预测价值仍需进一步深入探究。

冠心病 CCR也是老年冠心病合并肌少症的危险因素。研究发现,冠状动脉多支病变组的CCR显著低于单支、双支病变组,重度狭窄组的CCR明显低于轻度、中度狭窄组,表明CCR与患者冠状动脉病变严重程度呈显著负相关[31]。当CCR<0.7时,提示老年冠心病患者可能合并肌少症[32]。这一判断的核心依据在于,肌少症和冠心病具有相似的生物学机制,包括炎症反应与代谢紊乱、IR、激素变化、缺乏活动等机制,其中系统性炎症是核心驱动因素之一,慢性低度炎症状态通过释放促炎因子(如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白)和活性氧,同时作用于心血管系统和骨骼肌代谢,形成恶性循环[33]。IR会抑制细胞中的胰岛素或胰岛素样生长因子1信号,导致磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路下调、蛋白质合成减少、细胞中的FOXO1磷酸化、E3酶表达增加,促进骨骼肌中蛋白质降解,加速骨骼肌的丢失。IR所致的高胰岛素血症会损害胰岛素受体底物1(IRS-1)/PI3K/AKT通路,减少一氧化氮产生,导致血管扩张障碍和内皮功能障碍,促进动脉粥样硬化的发展。当 CCR过低时,可针对性地完善检查明确诊断,有助于早期发现合并肌少症的老年冠心病患者[34]。

小结:MetS发病率逐年攀升,已成为全球公共卫生的重要挑战。作为评估骨骼肌质量的可靠指标,CCR在MetS及其并发症中的早期诊断、预后评估及个性化干预中的作用中展现独特价值。CCR不仅能够综合反映肌肉代谢与肾功能状态,还可通过性别差异为MetS的个性化评估提供依据,此外,CCR与IR、慢性炎症等病理机制的交互作用提示其为代谢紊乱动态监测指标的潜力,未来亟需进行更大规模的流行病学调查及大型临床研究,以阐析CCR在评估MetS预测及诊断预后中的重要作用价值,更全面地搭建MetS预测模型,可经济、有效地开展风险评估,为降低MetS风险、改善患者预后提供科学依据。

参考文献

[引用本文]郑海娟、牛晓珊. 血清肌酐与胱抑素 C 比值在代谢综合征及其常见并发症中的预测价值[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(5): 475-479.

ZHENG Haijuan, NIU Xiaoshan. Creatinine to cystatin C ratio in prevalence of metabolic syndrome and its common complications[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(5): 475-479.