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浙江大学蔡秀军团队发现索拉非尼治疗肝细胞癌产生耐药的潜在机制

2021-05-24作者：论坛报芊蔚资讯

支持护理和治疗的相关问题非原创

近年来，肝细胞癌（HCC）的治疗前景广阔，但仍面临严峻挑战。第一个靶向疗法索拉非尼将总生存期延长了数月。但是，抗药性经常发生，极大地限制了其功效。发现索拉非尼靶向电子传输链复合物，从而导致了活性氧（ROS）的产生。为了维持索拉非尼耐药性并进一步促进肿瘤进展，癌细胞制定了克服过量ROS产生并获得对氧化应激诱导的细胞死亡的抗性的策略。

2021年5月18日，浙江大学蔡秀军，王一帆及梁霄共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）在线发表题为“UBQLN1 mediates sorafenib resistance through regulating mitochondrial biogenesis and ROS homeostasis by targeting PGC1β in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究探索了ROS在索拉非尼耐药性中的作用，并在耐索拉非尼的HCC细胞中发现了ROS水平降低。

在索拉非尼治疗下，索拉非尼耐药细胞中的线粒体保持更大的功能和形态完整性。然而，细胞耗氧率和线粒体DNA含量分析表明，索拉非尼耐药细胞中线粒体的数量较少。进一步的研究将这一发现归因于线粒体生物发生的减少，这可能是由于PGC1β加速降解所致。机制解剖显示，上调的UBQLN1以非泛素化方式诱导PGC1β降解，以减弱索拉非尼治疗后索拉非尼耐药细胞的线粒体生物发生和ROS产生。此外，临床研究进一步表明，具有较高UBQLN1水平的患者的无复发生存期较差。总之，该研究提出了一种新的机制，涉及索拉非尼耐药的线粒体生物发生和ROS稳态，这可能为HCC患者提供新的治疗靶点和策略。

相关研究：

2021年3月24日，浙江大学蔡秀军，郭行及王一帆共同通讯在Science Advances 在线发表题为“A tumor-suppressive circular RNA mediates uncanonical integrin degradation by the proteasome in liver cancer”的研究论文，该研究显示circPABPC1在临床样品的肿瘤细胞中优先丢失，并且在小鼠异种移植模型中抑制肝内和远处转移。

2020年12月26日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军及梁霄共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）发表题为“CircRNA-SORE mediates sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1”的研究，阐明了circRNA-SORE(a circular RNA upregulated in sorafenib-resistant HCC cells）在肝癌索拉非尼耐药中的重要作用和作用机制，该文章被选为封面文章。

2020年11月23日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军及梁霄共同通讯在Molecular Cancer（IF=15.302）在线发表题为“N⁶-methyladenosine-modified circRNA-SORE sustains sorafenibresistance in hepatocellular carcinoma by regulating β-catenin signaling”的研究论文，该研究阐述了circRNA-SORE (a circular RNA upregulated in sorafenib-resistant HCC cells）介导索拉非尼耐药的机制，同时发现了调控circRNA-SORE表达水平的表观遗传学机制。

2020年11月13日，浙江大学王晓健及蔡秀军共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“IRF3 prevents colorectal tumorigenesis via inhibiting the nuclear translocation of β-catenin”的研究论文，该研究发现在AOM / DSS和Apcmin / +模型中，IRF3缺陷小鼠对肠道肿瘤的发展高度敏感。 该研究发现了处于静止状态的胞质IRF3通过阻止Wnt /β-catenin信号传导抑制结直肠肿瘤发生。因此，该研究将IRF3鉴定为Wnt /β-catenin途径的负调节剂和Wnt相关肿瘤发生的潜在预后标志物，并通过IRF3-β-catenin轴描述了肠道菌群与CRC之间的联系。

来源：iNature

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