当地时间11月7日，探讨Baxdrostat治疗难治性高血压的BrigHTN研究在AHA 2022会议上发布，同时研究全文发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

人类肾上腺皮质球状带区域分泌的醛固酮是一种盐皮质激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。过量的醛固酮不适当地激活盐皮质激素受体，会增加血浆体积，导致血压升高。除此之外，醛固酮水平过高会造成心肌及血管间质纤维化，导致心室和血管重构，诱发白细胞浸润造成及冠脉和心肌损伤、心律失常。

醛固酮合成酶（Aldosterone synthase , AS，由CYP11B2基因编码) 控制醛固酮的合成，几十年来一直是治疗高血压的药理学靶点。由于产生醛固酮的酶和产生皮质醇的酶有93%是相同的。因此，研发出一种既能抑制醛固酮产生又对皮质醇没有影响的药物是很困难的。

醛固酮合成酶抑制剂的开发

CYP11B2通过三步序列产生。从11-去氧皮质酮（DOC）开始，在C-11处的初始羟基化提供皮质酮，其在C-18处羟基化以提供18-羟基皮质酮。18-羟基皮质酮然后经历最终的C-18氧化（醇到醛）以提供醛固酮。重要的是，CYP11B2是催化最终氧化生成醛固酮的唯一酶。

一种最初被发现是作为醛固酮合酶(CYP11B2)的有效抑制剂，具有降低醛固酮的性能，但同时又能够有力地抑制11β-羟化酶(CYP-11B1)而降低血皮质醇，最终因为这个原因停止了对高血压的治疗。研究人员的后续工作主要集中在提高其对醛固酮合酶的选择性上。

Whitehead研究小组以吡啶环取代原有的苯环，设计并合成了一系列吡啶并咪唑化合物和苯并吡唑化合物。对CYP11B2文献的调查显示还有其他几种利用吡啶和咪唑金属结合药效基团（MBG）提供适度选择性的筛选方法。这些方法随后被开发为选择性抑制剂。在保持优化的MBG赋予的高选择性的同时，研究人员利用对支架其余部分的修饰来增强效力。

候选化合物22在0.2、1.0和3.0 mg/kg剂量下，血浆醛固酮AUCs分别降低了68、88和93%，而对血浆皮质醇水平没有显著影响，也没有改变底物类固醇DOC和11-脱氧皮质醇的水平，因此提供了选择性CYP11B2抑制的所需图谱。

Baxdrostat是一种小分子高选择性醛固酮合酶抑制剂[Aldosterone synthase inhibitors ]，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不会阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明，与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。醛固酮合成酶仅在肾上腺的小部分细胞中产生，身体的其他部位不产生这种酶，因此预期不会产生脱靶效应。

Baxdrostat在给药后4小时内观察到峰值浓度，平均半衰期为26至31小时。当Baxdrostat剂量≥1.5 mg时，血浆醛固酮水平呈剂量依赖性下降，与饮食无关。血浆醛固酮持续下降，在第10天下降了约51%~73%(Hypertens Res. 2022 Oct 20.)。Baxdrostat安全且耐受性良好，半衰期支持每日一次给药。血浆醛固酮的剂量依赖性降低和对皮质醇的微弱影响，证明了Baxdrostat对醛固酮合成酶的选择性阻断。

BrigHTN 2期临床研究

在2022 AHA年会上公布的BrigHTN 2期研究结果显示，醛固酮合成酶抑制剂(ASI )Baxdrostat显著降低了难治性高血压患者的血压水平。接受Baxdrostat 2 mg治疗的患者收缩压水平降低超过20 mmHg；当调整安慰剂组观察到的收缩压降低后，Baxdrostat 2 mg组收缩压平均降低11.0 mmHg。该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。

BrigHTN 2期的研究者还检测了患者的血浆Baxdrostat水平、血清和尿液醛固酮水平以及血清皮质醇活性。Baxdrostat三个剂量组的24小时尿醛固酮水平均有下降，但血清皮质醇水平不变。也就是说，Baxdrostat在不降低皮质醇的情况下降低了醛固酮水平并增加了血浆肾素活性，支持其生物学效应和选择性。

另外一种醛固酮合酶抑制剂MLS-101，目前正在一项名为Target-HTN的Ⅱ期临床试验中被评估。

醛固酮合成酶抑制剂的联合用药

ASI竞争性阻断醛固酮与受体结合，即拮抗醛固酮对Na+的重吸收和K+的排出，使Na+、水排出增多，尿量增加，K+排出减少，起到潴钾利尿的作用。目前，已有临床试验证实血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻断剂（ARBs）与ASI联合治疗降压效果更明显，特别是针对顽固性高血压的治疗。此外，长期使用ACEIs或ARBs之后，会出现醛固酮水平升高甚至超过治疗前水平的情况，此时ASI可以拮抗醛固酮水平过高而对心脏结构和功能的不良作用，因此目前更提倡ACEIs或ARBs联合醛固酮受体拮抗剂治疗高血压与心力衰竭。