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2026年3月24日，中山大学肿瘤防治中心张力、方文峰、李婧团队在Cancer Discovery发表题为“肺癌中的致癌性EGFR-SHC1融合突变通过N端EGFR激酶结构域与C端SHC1磷酸化位点的双重激活导致对EGFR-TKI耐药”的研究论文。
该研究通过深入挖掘真实世界中的EGFR-SHC1融合病例，揭示了受体酪氨酸激酶（RTK）融合基因一种全新的“双激活”致癌模式：即通过N端激酶活性与C端融合伴侣蛋白磷酸化位点的协同作用诱导细胞转化。这一发现有力挑战了长期以来统治该领域的“激酶中心论”，指出融合伴侣并非只是被动的配角，而是能主动驱动致癌信号重编程的独立核心。基于此理论模型，团队提出的“双靶点拦截”联合治疗策略，为破解RTK融合内在耐药提供了全新的理论框架与临床解决方案。
基因组不稳定性是恶性肿瘤的核心特征之一。作为其重要表现形式基因融合突变（Gene Fusion）不仅是驱动多种实体瘤发生发展的关键遗传事件，也是导致治疗耐药的重要因素。在肺癌精准治疗领域，以受体酪氨酸激酶（RTK）为核心的融合基因已被视为“钻石靶点”。长期以来，学术界深受“激酶中心论”这一传统范式的影响，认为融合蛋白的致癌驱动力主要源于激酶结构域的异常激活。基于此认知，临床治疗方案高度依赖于酪氨酸激酶抑制剂（如EGFR-TKI）的单药干预。然而，日益增多的临床证据显示，相当一部分融合驱动的肿瘤对激酶抑制剂响应有限，甚至表现出原发耐药，这表明，融合基因的致癌机制可能存在被长期忽视的非激酶依赖路径。
研究团队在肺腺癌患者中鉴定到了由7号染色体EGFR与1号染色体SHC1易位（translocation）形成的融合基因，它保留了EGFR的激酶域和SHC1的接头功能域。功能实验证实，EGFR-SHC1呈现出独特的“双激活”模式：不仅通过N端EGFR激酶域触发信号，还通过C端SHC1的磷酸化位点直接驱动下游ERK/AKT路径。关键的机制实验表明，即便在EGFR激酶活性被TKI有效阻断的情况下，SRC激酶仍能作为“幕后推手”，通过磷酸化C端的SHC1建立信号旁路，维持肿瘤细胞的生存。这一发现解释了该亚型对单药EGFR TKI产生内在耐药的分子本质。
在此研究基础上，团队提出了“EGFR-TKI（阿法替尼）联合 SRC 抑制剂（达沙替尼）”的双靶点拦截策略。体外及临床治疗结果均显示出强效的协同抑制作用：在一名对TKI单药原发耐药的患者中，该联合方案成功诱导了显著的肿瘤退缩。这一“从实验室到病床”的基础转化研究为这类难治的融合亚型提供了切实可行的临床决策依据。
耐药机制模式图。（左）EGFR-SHC1融合突变通过N端EGFR激酶结构域与C端SHC1磷酸化位点的双重激活导致肿瘤生长。（右上）单独抑制N端EGFR激酶结构域或者单独抑制C端SHC1磷酸化位点都无法完全抑制肿瘤生长。（右下）“EGFR-TKI（阿法替尼）联合SRC抑制剂（达沙替尼）”的双靶点拦截策略可以有效抑制肿瘤生长。
本研究从根本上拓展了受体酪氨酸激酶（RTK）基因融合突变的致癌模型，有力证明了融合伴侣并非简单的“挂件”，而是能够建立平行的、激酶不依赖型信号轴的核心驱动力。这一发现揭示了“激酶-融合伴侣”协同致癌的新原理，为理解RTK融合的异质性提供了全新的理论框架。在临床解读基因检测报告时，必须突破“激酶中心论”的传统认知，系统性评估融合伴侣的功能属性，进而制定出更为精准的临床治疗方案。
中山大学肿瘤防治中心的张力教授、方文峰教授和李婧副研究员为该论文的共同通讯作者，郑嘉铌博士、赵珅副主任医师、占建华博士、庄伟涛博士、陈茂剑博士和蒋玮副主任医师为共同第一作者。
内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，国家杰出医师，国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家，国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会（CACA）理事、CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、CACA小细胞肺癌专业委员会副主任委员。广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet 、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等发表论著300余篇。
主任医师、教授、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI、博士研究生导师。国家高层次人才项目青年人才，广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才，广东省杰出青年医学人才，广州市珠江科技新星，中国医药教育协会创新药临床与转化研究专委会主任委员，中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会鼻咽癌专业委员会委员，广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员，广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员，广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员。研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究。主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）。代表论著：NEJM、JAMA、BMJ、Nature Medicine（2篇）、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）
本科和博士毕业于南京大学，法国国家科学研究中心（CNRS）博士后，现任中山大学肿瘤防治中心副研究员，博士生导师。入选广东省“珠江人才计划”青年拔尖人才，中山大学“百人计划”引进人才，中山大学肿瘤防治中心“青年人才提升计划”。担任中山大学青年教师专职辅导员。研究领域是遗传、演化和基因组学，目前研究方向为基因组不稳定性及肿瘤演化。她主持的科研项目获得了国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究基金和广州市科技计划基础项目的资助，以第一作者或通讯作者（含共同）在Cancer Discovery，Nucleic Acids Research, PNAS（2013, 2018），Nature Communications, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, Molecular Biology and Evolution, PLOS Genetics（2022, 2023）发表论文。担任Journal of Genetics and Genomics期刊青年编委。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳 周昕熙
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