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导语：对符合关键指征的患者，积极快速溶栓很有必要！
2019年全球疾病负担研究（GBD）数据显示，虽然我国卒中标化发病率和死亡率有所下降，但由于我国庞大的人口数量，以及老龄化趋势加剧等影响，我国卒中患病率和死亡率仍居高不下[1]，且卒中目前仍是我国居民死亡的首位病因[2]，因此加强卒中防治刻不容缓，全社会也逐渐认识到早期救治卒中、尽早进行溶栓的必要性。
然而卒中患者的病情严重程度也存在差异，以缺血性卒中为例，我国的住院缺血性卒中患者中，有近一半属于轻型缺血性卒中[3]，这部分患者存在较高的卒中复发风险，致残和死亡风险也相应上升，但临床实践中应采取怎样的治疗策略仍然争议较大。本文就从现有循证医学证据出发，浅谈对轻型卒中患者开展积极治疗，尤其是静脉溶栓治疗的必要性。
专家简历
中山大学附属第一医院神经科 主任医师，博士生导师
神经三科专科主任
中华医学会神经病学分会脑血管病学组 副组长
广东省医学会神经病学分会 候任主任委员
中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会 常务委员
中国卒中学会血管性认知障碍分会 常务委员
中国卒中学会脑小血管病分会 常务委员
中国研究型医院学会脑小血管病分会 副主任委员
广东省卒中学会血管性认知障碍分会 副主任委员
中国卒中学会青年理事会 理事
主要研究方向为脑血管病的基础与临床，脑小血管病的影像学和发病机制。承担国家自然基金等项目，发表文章120余篇，其中SCI50余篇。
明确定义：哪些患者属于“轻型卒中”？
目前对于轻型卒中的定义及标准，学界尚未达成共识，既往的大部分研究采用了美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤5分或NIHSS评分≤3分作为标准[4]，但单纯使用NIHSS评分定义轻型卒中有一定局限性，不能反映颅内外血管及脑组织灌注情况，从而可能导致临床医生对病情严重程度缺乏准确的判断，使一些应接受再灌注治疗的患者错失治疗机会，影响长远预后[5]。
因此除采用NIHSS评分外，既往临床研究中往往还会基于患者是否出现肢体麻木、语言障碍、视物障碍、半侧空间忽略等典型的卒中“致残症状”(Disabling Symptoms)，作为判断患者是否需溶栓治疗的依据，但目前也缺少对“致残症状”的统一定义[5]。
神经影像学评价也是定义轻型卒中的重要因素，2008年美国学者基于缺血性卒中急性期影像学表现，提出波士顿急性缺血性卒中影像评分（BASIS），用以区分轻型或重型缺血性卒中，基本原则为：如在CT血管造影或磁共振血管成像上有颅内外大血管闭塞表现，则为重型；若无大血管闭塞，但非增强CT或磁共振弥散加权成像上有显著梗死灶，也归为重型；其余都为轻型[6]，该评分的区分效能相对较好，也适用于中国患者人群[7]。
盘点证据：静脉溶栓治疗对轻型卒中是否有明确获益？
研究显示，未接受溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者，有26.6%-29%在90天时预后不良[8-9]，反映出临床实践中对此类患者积极治疗的必要性，但轻型卒中患者的临床症状可能不明显（如缺少“致残症状”）或迅速改善，可能导致治疗时间窗内的救治流程延误，如未能及时转运入院或接受检查，使相当一部分患者未能接受溶栓治疗[4,10]。
而在溶栓治疗手段方面，静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中患者发病4.5 h内的首选治疗方式，也是目前治疗轻型卒中的主要手段之一，但有回顾性分析显示，发病4.5 h内到院的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者中，仅13.5%接受了静脉溶栓治疗[11]，治疗比例显然不够理想，也对轻型卒中患者的预后有一定影响。
轻型缺血性卒中患者既往的溶栓治疗比例低，可能与患者“是否需要溶栓”的争议较大有关，尤其是在许多大型随机对照临床研究中，NIHSS评分≤5分的患者往往入组较少或被直接排除，但随着临床研究和真实世界数据不断增多，总体而言，现有循证医学证据显示，轻型缺血性卒中患者接受溶栓治疗利大于弊，部分患者可从治疗中显著获益。
如2014年发表在《柳叶刀》上的一项荟萃分析，纳入9项随机对照研究中超过6700例患者（除IST-3外，该荟萃分析中纳入的所有研究均排除了非致残性神经功能缺损的患者）。结果显示，无论患者卒中严重程度如何，在发病4.5 h内给予静脉溶栓治疗均可显著改善患者预后，早期治疗可获益更多；其中在基线NIHSS评分0-4分的轻型卒中患者（666例，约10%）中，静脉溶栓治疗可增加患者得到良好预后（3-6个月时改良Rankin评分0-1分）的可能性（OR=1.48，95% CI: 1.07-2.06）[12]，这一数据支持在轻型致残性卒中患者中使用静脉溶栓治疗。
图1：在不同治疗延迟、年龄和严重程度的患者中，静脉溶栓对患者结局的影响
而针对随机对照临床研究入组轻型卒中患者较少的现状，真实世界研究也填补了这一空白，如一项来自韩国的多中心卒中注册研究，共分析1386例轻型卒中患者（发病4.5 h内入院，NIHSS评分≤5分），其中194名接受静脉溶栓治疗，数据显示，接受溶栓治疗患者90天时达到良好预后的比例（改良Rankin评分0-1分），显著优于未接受静脉溶栓治疗患者（经多因素回归分析后OR=1.96, P=0.002），且有症状性颅内出血发生率无显著差异[13]。来自奥地利、西班牙等发达国家的真实世界研究，也证实与未接受静脉溶栓治疗的患者相比，静脉溶栓治疗能够为NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者带来显著获益[14,15]，对我国卒中中心联盟（CSCA）入组轻型卒中患者的统计数据，也初步提示静脉溶栓治疗的获益[16]。
那么当前在临床指南和共识当中，又如何推荐对轻型卒中开展溶栓治疗呢？
关注指南：筛选出适合治疗的轻型卒中患者
虽然以上提到的临床研究和真实世界研究，大多提示了静脉溶栓治疗对轻型卒中患者的获益，但尚不能在选择合适的治疗患者人群方面提供证据。此外，针对非致残性轻型卒中患者，静脉溶栓治疗的获益存在争议。rt-PA治疗轻度症状缺血性卒中的潜力（PRISMS）研究认为，静脉溶栓与抗血小板治疗相比，未提高非致残性轻型卒中患者3个月良好预后的比例，并具有更高的症状性颅内出血的风险[17]。然而，PRISMS研究纳入的轻度患者较为单一，多为轻度感觉丧失（46%）和面瘫（39%）患者[18]；且由于经费限制、入组人数不足，PRISMS研究提前终止，最终并未得出确切结论[4]。
而针对影响患者静脉溶栓的因素，近期发表的一项大型回顾性分析显示，女性、NIHSS评分较高、较早入院、在综合卒中中心住院、伴有大血管闭塞的卒中患者，在临床实践中更有可能接受静脉溶栓治疗[19]。
鉴于目前的研究结果和结论，美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）《急性缺血性卒中患者早期管理指南（2019版）》及欧洲卒中组织（ESO）《急性缺血性卒中静脉溶栓指南（2021）版》，均推荐对有致残症状的轻型卒中患者使用静脉溶栓治疗，而不推荐对无致残症状的轻型卒中患者进行溶栓治疗[18,20]。
以2021 ESO静脉溶栓指南推荐为例，对于持续时间＜4.5 h，有致残症状的急性轻型缺血性卒中患者，指南建议静脉溶栓治疗，而对于持续时间＜4.5h，无致残症状的急性轻型缺血性卒中患者，如无大血管闭塞则建议不溶栓，但对同时存在大血管闭塞的患者，8名专家中有6名专家建议静脉溶栓治疗[18]。
图2：2021 ESO指南对轻型卒中的治疗推荐
总结与展望
从现有循证医学证据来看，积极治疗轻型缺血性卒中，尤其是存在大血管闭塞等情况的患者，能够有效改善患者预后，但治疗有效性和适合治疗的人群，仍是目前争议较大的课题，大部分研究的样本量有限、且多为回顾性研究，影响了循证医学证据级别及指南的推荐力度，因此期待正在进行中的一些大样本、前瞻性、随机对照临床研究[21,22]，能尽快回答该领域的争议热点问题，为临床工作者积极开展静脉溶栓治疗提供关键证据。
参考文献：
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[22]ProUrokinase in Mild IsChemic strokE (PUMICE) (PUMICE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05507645.
审批号：SC-CN-09630 有效期至：2025/8/16
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