【引言】

甲状腺激素治疗是分化型甲状腺癌（DTC）术后管理的重要组成部分，其目的是控制促甲状腺激素（TSH）水平，帮助患者恢复正常的甲状腺功能并降低肿瘤复发风险。2015年，美国甲状腺学会发布了成人甲状腺结节和DTC管理指南，优化了疾病持续/复发风险分层系统。2021年，中国临床肿瘤学会也推出了DTC诊疗指南，TSH抑制带来的效益和风险也受到更多的审视。对复发中高危的DTC患者，要结合术后初治期和随访期长期的动态评估，制定合适的TSH控制目标。对复发低危患者，外源性补给甲状腺激素的剂量应做相应调整，避免TSH的过度抑制。本文结合TSH及其受体（TSHR）在DTC发展中的作用、甲状腺激素治疗利弊，探讨DTC患者术后更为合理的甲状腺激素治疗策略。

TSH/TSHR信号通路与甲状腺癌

目前公认的是，促甲状腺激素/促甲状腺激素受体（TSH/TSHR）信号在DTC发病机制中发挥重要作用。此前多项研究表明，血清TSH水平升高与人类甲状腺癌风险增加相关。但是，一项全基因组关联研究的荟萃分析显示，与TSH相关的基因变异体主要作用于甲状腺的生长及其功能调控。这其中，TSH增多的等位基因反而会降低甲状腺癌的发生风险。有学者认为，基于TSHR信号传导的过度激活会引起良性功能亢进性的滤泡性腺瘤，而这些良性肿瘤很少转化为甲状腺癌。基于这一事实，有理由推测，TSH/TSHR信号通路既可抑制甲状腺滤泡细胞的恶性转化进而抑制甲状腺癌发生，也可在由致癌改变触发细胞癌变后才促进甲状腺癌的生长和进展。

因此，目前尚不能确定TSH/TSHR信号是直接启动甲状腺细胞癌变，还是只有依赖于TSHR的滤泡细胞在致癌因素驱动下才会发展成为甲状腺癌。深入理解TSH/TSHR信号通路与甲状腺癌的内在关联，有助于重新认识甲状腺激素治疗在DTC术后的作用和价值。

甲状腺治疗的临床疗效

DTC整体的生物学行为较为惰性，疾病特异性死亡率低，术后整体生存期较长。但尽管如此，患者仍面临疾病持续/复发的风险。因此，国内外相关指南都推荐DTC患者术后通过抑制TSH以控制疾病发展。术后的TSH抑制目标分为初治期及随访期两个阶段。在初治期，主要依据疾病持续/复发风险分层系统，包括临床病理特征、放射性碘（¹³¹I）治疗后显像结果和分子标志物等，同时结合手术方式、术后甲状腺球蛋白（Tg）水平以及清甲治疗与否，将患者分为低危、中危和高危3组，分别确定TSH抑制目标。在后续长期的随访阶段，不仅要评估患者的治疗反应类型（反应良好、反应不确定、生化反应不全和结构反应不全），即动态风险分层系统，还需综合考虑TSH抑制治疗对心血管、骨骼带来的副作用风险，依据该双风险系统，实时调整TSH的抑制目标。

2021CSCO分化型甲状腺癌复发危险度分层

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2021CSCO分化型甲状腺癌动态风险评估及预后和管理

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对复发高危和中危的患者，目前多认为术后TSH水平应分别抑制在0.1 mU/L和0.5 mU/L以下。但有学者认为该切点值仍有待商榷。国内的一项回顾性研究纳入166例PTC中高危患者。在首次手术结束后，¹³¹I治疗开始前，这些患者的刺激性Tg<1 ng/mL且甲状腺球蛋白抗体均为阴性。根据初始治疗后9-12个月的TSH水平分组，中位随访5.8年后发现，仅4人出现复发。这提示，初治期不同程度的TSH抑制似乎并不影响疾病的复发率。因此，对于复发中高危患者术后启动TSH抑制初始治疗后，若动态评估提示反应良好，可将TSH放宽至0.5-2.0 mU/L；若存在反应不确定或生化反应不全，高危患者TSH水平仍应控制在0.1 mU/L以下，中危患者控制在0.1-0.5 mU/L。

2021CSCO成人DTC随访期长期TSH抑制治疗目标（mIU/L）

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一般认为，复发低危DTC患者术后的TSH水平应控制低于2.0 mU/L。近期相关研究提示，低危DTC患者的TSH抑制治疗获益可能有限。韩国Asan医院的研究，纳入446例腺叶切除术后的低危DTC患者，按照是否接受TSH抑制治疗分为两组，中位随访8.6年后发现，两组的DFS、反应良好和结构反应不全的比例相近，统计学上并无差异。这说明，对于复发风险较低且反应良好的患者，TSH的控制目标或可放宽，甚至在正常范围内即可。此时，甲状腺激素治疗重在甲状腺激素替代治疗，而非TSH抑制。

TSH抑制的不良反应

抑制TSH所引起的风险是考量TSH抑制治疗必要性的另一个重要因素。当DTC患者将TSH长期抑制在正常范围以下或处于正常低值时，可能会对骨骼、心血管等其他系统造成不良影响。一般认为，外源性补充过多的甲状腺激素会加速骨转换，导致骨吸收和骨形成失衡，骨量减少，增加高骨转换型骨质疏松和骨折的风险。同时，过多的甲状腺激素也会导致患者静息心率增快，房颤、心肌缺血等风险增加。

总结与展望

结合最新的研究证据，对于高危和中危DTC患者，初治期仍选择给予外源性甲状腺激素，TSH分别抑制在＜0.1 mU/L和0.1-0.5 mU/L。随访期结合动态风险评估，对于治疗反应良好的患者，可将TSH进一步适当放宽。对于低危DTC患者，术后可能不需要TSH抑制，可予甲状腺激素补充治疗，将TSH控制在正常范围内，以防止甲减的发生。同时结合术前TSH水平，判断是否可尝试尽早停药。对于存在骨骼、心血管等健康风险因素或伴发其他疾病的患者，应权衡治疗带来的利弊，防治不良事件。

来源：甲状腺蓝地

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分化型甲状腺癌术后如何开展TSH抑制治疗

【引言】

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