围手术期治疗在进展期胃癌中的作用已被广泛认知。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，RESOLVE研究公布了其最新5年随访结果。围手术期SOX方案相较于单纯术后XELOX方案辅助治疗，能显著提高局部进展期胃癌患者的5年生存率（60.0%对52.1%）及5年DFS率（53.2%对45.8%），并可降低21%的死亡风险，再次确证围手术期SOX治疗能改善患者生存，是局部进展期胃癌新辅助化疗方案的优效选择。

伴随着免疫治疗逐步向前线治疗推进，多项关于胃癌围术期免疫治疗的临床研究观察到了病理学完全缓解（pCR）率的显著提升。例如，在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布特瑞普利单抗联合化疗的研究显示免疫联合化疗能将TRG 0/1的比例从20%提升至44%，pCR率也由9.3%提升至24.1%。在与此类似的PERSIST研究和DANTE研究中，信迪利单抗和阿替利珠单抗联合化疗同样在pCR率和病理降期上均观察到明显获益。MATTERHORN研究评估了度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除胃癌（GC）/食管胃结合部腺癌（GEJC）患者围术期治疗的疗效和安全性。

KEYNOTE-585研究是首个报道生存随访数据的胃癌围手术期全球Ⅲ期临床研究。在主要队列中，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗的加入能带来短期内pCR率的提升（pCR率：12.9%对2.0%），R0切除率达80%。因未达到设计终点——无事件生存（EFS）期，试验结果为阴性，但患者长期生存存在获益趋势（EFS期：44.4个月对25.3个月）。免疫治疗在胃癌新辅助治疗领域中均取得了较好的近期疗效，如pCR率明显提高，降期明显，但目前还缺乏满足统计学设计的长期生存获益证据，有待更长时间的随访或其它试验结果的呈现。

联合治疗方案的新探索或许亦是影响围手术期治疗效果的关键因素。Dragon-IV/Ahead-G208研究中，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX化疗方案相较于单纯化疗在pCR率有提高，但并未显示更高提升趋势（18.3%对5%）。另一项Ⅱ期研究同样评估了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+S-1±奥沙利铂方案用于治疗局晚期cT4a/bN+胃癌的疗效，联合SOX治疗组的pCR率26.3%。多组学分析揭示了几种潜在的生物标志物，并探索了新辅助免疫治疗期间免疫微环境、显性肿瘤亚克隆和T细胞受体库的动态变化，以上数据有待在大型随机试验中进一步验证。

ATTRACTION-5研究是首个评估免疫与化疗联合辅助治疗Ⅲ期胃或胃食管交界处的III期研究，该试验未能达到主要终点——无复发生存（RFS）期。纳武利尤单抗组和安慰剂组的3年RFS率分别为68.4%和65.3%。在亚组分析中，部分人群有从免疫联合化疗辅助获益的趋势，如ECOG 1分、病理分期为ⅢC期、PD-L1 TPS≥1%。这意味着对于PD-L1表达阳性的患者，采用PD-1单抗治疗可能有重要价值。该研究也对后续研究筛选免疫获益人群有借鉴意义，也让我们更加期待在中国人群中开展的特瑞普利单抗联合化疗作为胃癌术后辅助方案的Ⅲ期研究（NCT05180734）数据。EORTC 1707 VESTIGE研究对术后辅助“去化疗化“进行了初步探索，结果显示双免治疗组相较于化疗组并未改善患者的无病生存（DFS）期（11.9个月对23.3个月），提示化疗在胃癌术后辅助治疗的地位目前仍不可替代。

GERCOR NEONIPIGA研究及INFNITY研究结果显示，MSI-H胃癌患者经PD1/PD-L1抗体联合CTLA-4的双免治疗后的手术pCR率分别达59%和60%，证实了双免在MSI-H胃癌患者治疗中带来的强有力的抗肿瘤疗效，双免疗法的稳定性仍有待更大的临床样本验证。

CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE 305和KEYNOTE-859、GEMSTONE-303等多项Ⅲ期临床研究数据均为晚期胃癌一线免疫治疗提供了坚实证据。这些研究共同表明，在标准一线化疗基础上联合PD-1单抗能显著改善晚期胃癌患者的生存，这一成果已被国际指南接纳，并纳入了晚期胃癌一线标准治疗方案。2023年ASCO会议上公布了CheckMate-649研究全球及中国亚组的3年随访数据，在PD-L1 CPS≥5的中国患者中，纳武利尤单抗+化疗的3年总生存率达31%，是化疗组的近3倍（11%），奠定了免疫治疗在胃癌晚期一线中的标准地位。且无论是全人群还是PD-L1 CPS≥5的人群，纳武利尤单抗联合化疗的ORR均较化疗提高近20%，持续缓解时间（DOR）超一年，中国亚组中全人群中位PFS期较化疗延长近1.5倍（8.3个月对5.6个月）、CPS≥5人群中位PFS期则较化疗近翻倍（8.5个月对4.3个月），反映出免疫治疗独特的“拖尾效应”。亚组分析显示，治疗18周内达到CR/PR的患者中位OS期可长达21.5个月，提示肿瘤深度缩小的患者恰恰为长期生存获益的人群，为临床实践带来更多启示。

同样，ORIENT-16研究的最终分析结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险。总体人群中信迪利单抗联合化疗组的2年及3年生存率分别为37.6%和26.0%，在CPS≥5人群中，2年及3年生存率分别为43.6%和29.0%。GEMSTONE-303研究则精准选择纳入PD-L1表达≥5%人群，与安慰剂联合化疗组相比，舒格利单抗联合化疗显著改善了PFS期（7.6个月对6.1个月）和OS期（15.6个月对12.6个月），ORR提高15.9%（68.6%对52.7%），舒格利单抗也成为全球首个在GC/GEJ领域取得成功的PD-L1单抗。

上述研究中，尽管免疫联合治疗在全人群中均观察到生存获益，但在PD-L1表达阳性人群中获益更为显著。

RATIONALE 305研究数据表明，替雷利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1肿瘤区域阳性评分（TAP）≥5%患者的OS期（中位OS期：17.2个月对12.6个月）和PFS期（中位PFS期：7.2个月对5.9个月），并可提高患者的客观缓解率（ORR：50.4%对43.0%）和中位持续缓解时间（mDoR：9.0个月对7.1个月），此方案已被纳入2023年CSCO胃癌指南，列为IA级推荐。

KEYNOTE-859研究结果提示，在化疗基础上联合帕博利珠单抗，在总体人群和PD-L1 CPS≥1人群中OS期仅延长1.5个月和1.6个月，而在PD-L1 CPS≥10人群中OS期延长近4个月。

从多项临床研究的结果来看，患者对免疫治疗的反应与PD-L1表达密切相关，表达水平越高，胃癌患者生存获益趋势越明显，而PD-L1阴性人群难以获益。胃癌的免疫微环境错综复杂，PD-L1的表达并非唯一疗效预测的标记物，未来仍需持续探索，深入挖掘胃癌免疫微环境特征，以联合多个标记物筛选潜在治疗获益人群。

卡度尼利单抗（AK104）是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体，在早期试验中体现出良好的疗效和安全性。近期，卡度尼利单抗联合化疗用于一线治疗胃/胃食管结合部腺癌Ib/Ⅱ期临床研究的2年随访数据更新，延续了此前披露数据的显著疗效优势。联合治疗组全人群中位OS期达17.41个月，中位PFS期达9.2个月，12个月OS率为61.4%，ORR达68.2%，DCR达92%。在中国真实世界的晚期胃癌患者中，PD-L1低表达（CPS 1~4）人群或表达阴性（CPS＜1）的患者的人群占比分别约为13%和38%，超全体患者人群的一半以上。

目前PD-1单抗联合化疗作为一线疗法对这类患者带来的OS期和PFS期获益仍相对有限，而在此项Ⅱ期研究中，AK104联合化疗在PD-L1低表达或阴性患者中体现出卓著的疗效。该试验入组的PD-L1表达阴性（CPS＜1）人群占比超过50%，PD-L1高表达人群（CPS≥5）占比仅15%。亚组分析中，PD-L1 CPS＜1人群中位OS期高达17.64个月，中位PFS期为8.18个月，预示着双免药物的出现有望为这类患者带来更高效的临床治疗手段，而这样的双抗是否优于既往的PD-1/PD-L的联合化疗一线治疗是特别值得期待的。

近期，AK104联合XELOX方案化疗用于一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床试验（AK104-302）也宣布其中期分析达到主要研究终点（OS期），相关数据有待进一步公开。

在持续推进的新型抗HER2药物研发进程中，联合治疗策略也得以不断探索。Zanidatamab是一种双特异性抗体，可同时靶向HER2的两个非重叠表位。Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期GC/GEJC患者的Ib/II期研究中，总人群ORR达75.8%，提示上述组合疗法有望产生显著、持续的疗效。

此外，在几项I期研究中，吡咯替尼联合SHR6390在晚期HER2阳性胃癌或实体瘤中的ORR和DCR分别为50.0%和93.8%，显示出令人鼓舞的疗效。随着越来越多的药物投入临床应用，临床医生需要在保持积极态度的同时，审慎地进行药物选择、联合疗法的考量及治疗策略的排兵布阵。

随着ADC技术的不断革新，CLDN18.2的ADC药物探索与创新也在蓬勃发展。SYSA1801、CMG901等新型ADC药物在早期研究中已显现出良好的抗肿瘤疗效，ADC药物与免疫治疗的联合探索也成为未来的热点方向。然而，目前靶向CLDN18.2的药物开发多以免疫组化为基础，不同研究采用的检测抗体、平台和纳入的患者人群标准存在差异，缺乏统一的CLDN18.2检测和判读标准。ADC药物在胃癌中耐药机制也有待于在未来临床治疗中更广泛地探索。

在目前晚期胃癌的治疗领域中，基于生物标志物驱动的精准靶向治疗已为研究趋势。除HER-2和Claudin 18.2外，针对FGFR2、cMET、TROP2、DKK1、PIK3CA等新靶点的临床试验仍在进行中，期待更多阳性结果的回报。

作者丨北京大学肿瘤医院 张一繁  谢通  彭智  沈琳

整理丨中国医学论坛报 桂晶晶