高妍教授

2020年ADA指南正式推荐TIR用于血糖控制评估

在报告中，高妍教授对本版ADA指南的更新亮点进行了梳理，其中，在血糖控制部分，TIR被正式推荐用于血糖控制评估。2020 ADA指南明确指出，HbA_1c难以反映血糖波动和低血糖信息，在临床实践中最好与自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose，SMBG)联合应用，用于评估血糖的控制情况。同时，新增TIR这一指标用于评估血糖管理的推荐。研究表明，TIR与微血管并发症的风险相关，是临床试验可接受的终点，可用于血糖控制的评估。此外，葡萄糖低于目标范围时间[TBR，＜3.9 mmol/L和＜3.0 mmol/L]和高于目标范围时间[TAR，＞10.0 mmol/L）]是对治疗方案再次评估的有用参数。

TIR——助力高质量血糖管理

高妍教授进一步介绍，目前多项研究证实，血糖波动可显著增加糖尿病慢性并发症的发生发展，即便HbA_1c达标，但忽视血糖达标时间及低血糖，仍无法实现目标结局。因此，关注HbA_1c之外，需同时兼顾血糖波动，即关注血糖变异性。

此次指南新增的新锐指标TIR即是评估短期（日内和日间）血糖变异性的关键性指标 之一。TIR指葡萄糖水平在目标范围内的时间，目标范围通常指3.9 mmol/L～10.0 mmol/L。多项研究证实，TIR与HbA_1c之间存在良好的线性相关性，同时能更好地反映相同HbA_1c时低血糖的发生状况和血糖变异程度。此外，研究还表明，TIR与临床相关疾病的预后有关，改善TIR可以改善糖尿病合并心脏疾病患者的预后。中国TIR与糖尿病大血管并发症研究纳入2215例2型糖尿病患者的数据显示，TIR与糖尿病患者大血管并发症的重要标志——颈动脉内-中膜厚度（CIMT）密切相关，CIMT异常的患者TIR明显降低，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4% ，此相关性独立于微血管并发症。而DCCT研究则证实，TIR与视网膜病变和微量蛋白尿的发生密切相关，TIR每降低10%，糖尿病患者发生视网膜病变的风险增加64%、微量蛋白尿的风险增加40%；同样，由我国研究者开展的一项研究纳入3262例2型糖尿病患者也表明，在校正年龄、性别、BMI、糖尿病持续时间、血压、血脂、HbA_1c后，CGM测定的TIR与糖尿病视网膜病变显著相关（图1）。

图1  在T2DM患者中，CGM测定的TIR与糖尿病视网膜病变显著相关

鉴于TIR的临床应用价值，事实上，在2020年ADA指南之前，在2019年糖尿病先进技术与治疗国际会议（ATTD）上，即公布了对不同类别糖尿病患者的TIR目标（图2），以指导临床根据TIR目标制定和调整治疗方案。

图2  2019 ATTD专家共识定义不同类别糖尿病患者的TIR目标

降糖药物治疗与TIR的改善

既然将TIR作为评估血糖控制的指标，那在药物选择上应如何进行选择呢？在报告中，高妍教授对可改善TIR的降糖药物进行了介绍。

根据我国2017年发布的《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》，降糖药物对血糖波动的影响主要从降低餐后血糖和低血糖风险两个方面进行评价。在口服降糖药方面，与其他降糖药相比，α-糖苷酶抑制剂被证实可改善血糖波动。AIM研究显示，阿卡波糖显著改善TIR,提高血糖达标时间达70%以上。

而对于胰岛素，高妍教授着重介绍了德谷胰岛素。德谷胰岛素是一种长效胰岛素类似物，通过重组DNA技术而获得，具有独特的延长作用机制，具体为，在苯酚和锌离子的作用下，德谷胰岛素在制剂中聚合成双六聚体。皮下注射后，随着苯酚的弥散，德谷胰岛素双六聚体的两端打开，形成可溶性多六聚体长链，这使得德谷胰岛素在注射部位能形成胰岛素储存库，大大延缓其吸收入血的速度。随着锌离子的缓慢释放，德谷胰岛素多六聚体长链末端缓慢而持续地解离出德谷胰岛素单体，被吸收入血。药代/药效学研究显示，德谷胰岛素的半衰期约25小时，注射2~3天即可达临床稳态，稳态下的时间-作用曲线平稳，降糖疗效的日内变异性更低，日间变异性仅为甘精胰岛素的1/4（图3）。

图3  德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性为甘精胰岛素的1/4

研究者在不同的人群中均证实了德谷胰岛素在改善血糖变异性方面的优势。Aso等开展的研究显示，在未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，使用德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗可实现类似的血糖控制改善，但德谷胰岛素治疗者的空腹血糖日间变异性更低。Henao-Carrillo等的研究则表明，由其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗12周，患者的SD及CV%均显著降低。

对于在新晋指标TIR方面的疗效，2019年发表的一项研究显示，德谷胰岛素治疗8周可有效控制血糖达标目标范围，TIR（3.9~10mmol/L）长达77.3%,达到了ATTD共识对于成人糖尿病患者TIR（3.9~10mmol/L）＞70%的要求。