研究背景

HER2+转移性乳腺癌仍然无法治愈，因此需要新的HER2靶向疗法，包括豁免化疗方案。大约50%的HER2+转移性乳腺癌HR+，这使得雌激素成为额外的治疗靶点。CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群内分泌治疗被批准用于HER2−/HR+转移性乳腺癌。靶向这3条途径可能进一步改善HER2+/HR+转移性乳腺癌患者的预后。

Zani是一种双特异性HER2靶向抗体，以独特的反式构型结合HER2，驱动多种作用机制。对目前这项单臂Ⅱa期研究（NCT04224272）的先前分析表明，在接受多重既往治疗的HER2+/HR+转移性乳腺癌患者中，Zani+哌柏西利+氟维司群表现出抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在此，我们汇报6个月时的无进展生存（PFS6）期主要终点和其他终点结局。

研究方法

患者入组标准：HER2+（通过局部HER2检测）/HR+，不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌；ECOGPS≤1；既往至少接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的治疗；并且之前没有使用过CDK4/6抑制剂。患者接受了Zani（20mg/kg，每2周1次）+哌柏西利+氟维司群（标准剂量）——第1部分评估中确定的推荐剂量。第2部分的主要终点是PFS6。其他终点包括中位无进展生存（mPFS）期、确认的客观缓解率（RECISTv1.1）、疾病控制率和缓解持续时间。PAM50分析是探索性的。事后分析经中心确认的HER2+（ccHER2）亚组。

研究结果

截至2023年8月3日，51例患者（中位年龄54岁，范围：36~77岁）接受了zani+哌柏西利+氟维司群治疗，中位随访时间为16.1个月。在51例患者中，32例（63%）为ccHER2+。9例患者（18%）仍在接受治疗；Zani治疗的中位持续时间为8.4个月（范围：1.0~29.5个月）。在转移性疾病中，患者接受了中位4种（范围：1~12种）既往全身治疗方案、3（1~10）种不同HER2靶向治疗和1（0~5）种既往内分泌治疗；12例（24%）患者之前接受过T-DXd，11例（22%）患者之前接受过氟维司群。

主要终点PFS6为67%（ccHER2+亚组为69%）。mPFS期为11.7个月（ccHER2+亚组为14.9个月）。其他疗效终点见下表。

表3.三联方案对（zani+哌柏西利+氟维司群）HER2+/HR+转移性乳腺癌的疗效

a患有可量评估疾病的患者的疗效（所有患者n=46；ccHER2+亚组n=29）。

b根据RECIST1.1定义为CR、PR、非CR/非PD（仅具有非目标病变的患者）或SD的最佳缓解。

c患有DOR的患者（所有患者n=16；ccHER2+亚组n=14）。

cBOR，确认最佳总体反应；ccHER2+，经中心确认的HER2+；CI，置信区间；cORR，确认的客观缓解率；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；HER2+，人表皮生长因子受体2阳性；HR+，激素受体阳性；mBC，转移性乳腺癌；PD，疾病进展；PFS期，无进展生存期；PFS6期，6个月无进展生存期；PR，部分缓解；RECIST1.1，实体瘤疗效评估标准1.1版；SD，疾病稳定。

29例患者可进行PAM50亚型分析（57%；1例基底型；16例HER2富集型；12例LuminalB型）。与HER2富集型相比，数值上LuminalB与更长的mPFS期（11.7个月对9.3个月；p=0.74）相关，但在统计学上没有显著差异；两种亚型PFS6相似（66.7%对62.5%）。

最常见（>20%）治疗（zani、哌柏西利和/或氟维司群）相关不良事件（TRAE）为腹泻（80%）、中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少（59%）、恶心（39%）、口腔炎（37%）、贫血（29%）、呕吐（25%）和乏力（24%）。≥2例患者中≥3级TRAE包括中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少（53%）、腹泻（14%）、贫血（10%）、血小板减少（6%）、低钾血症（4%）和低镁血症（4%）。报告了一项严重的TRAE（转氨酶升高）。特别关注的AE包括：6例患者出现心脏事件（全部为左心室射血分数（LVEF）均降低；5例患者为1或2级事件，1例患者为3级事件），2例患者出现输注相关反应（均为1级）。3例患者因AE终止使用哌柏西利；1例患者因AE停用zani和氟维司群。未报告治疗相关的死亡。

研究结论

zani+哌柏西利+氟维司群显示出有获益希望的PFS6期和mPFS期以及持久的缓解，且安全性可控。这些结果支持针对HER2+/HR+转移性乳腺癌多重既往治疗患者进一步开发新型豁免化疗的治疗方案。