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导语
近日，国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所的姚开虎教授（研究员、博士生导师）作为通讯作者，在《Journal of Infection》发表题为“Pertactin expression in Chinese Bordetella pertussis: A critical reappraisal of PRN inclusion in pertussis vaccines”的文章。文章结合新型冠状病毒感染后国内外百日咳鲍特菌分子流行病学资料，以及临床和动物实验结果，重点讨论两个问题：1)当前百日咳黏附素（Pertactin, PRN）缺失株是否为含PRN无细胞百日咳疫苗广泛使用后免疫选择的结果， 2)PRN缺失是否明显影响百日咳鲍特菌致病力[1]，进而探讨疫苗纳入PRN抗原的必要性。
一、当前PRN缺失并非疫苗直接选择所致
PRN缺失株的出现，长期以来是无细胞百日咳疫苗（acellular pertussis vaccine，aP）时代，百日咳再现研究的重要内容。本世纪初，欧洲和北美的流行病学研究将PRN缺失株比例增加归因于含PRN的aP所形成的选择压力，并据此支持PRN作为aP抗原的重要性[2]。
在百日咳疫苗没有大幅改变的前提下，新冠感染后，法国、芬兰、澳大利亚和美国等国家报告百日咳PRN表达株增加，部分地区再次以PRN表达株为主要流行株[2]。这一现象与此前PRN缺失株持续增加的趋势并不一致，使单纯以疫苗选择压力解释PRN缺失的观点受到挑战。
中国长期积累的菌株监测资料为进一步认识这一问题提供了新的依据。2012年起，我国在全国范围内使用共纯化aP（其中含有微量PRN），对应基因型为 prn1[3]。新冠感染前，我国百日咳鲍特菌临床分离株以 prn1型为主，未检出PRN缺失株。在含prn1百日咳疫苗高接种覆盖率的背景下，与疫苗所含PRN同型的 prn1 型菌株长期占据主要地位，未见向PRN缺失方向的明确变化[1, 3]。而且，非疫苗株型的prn2型虽已出现但同期也一直没有流行，在分离株中的占比明显低于prn1。这些表现均不支持我国共纯化aP疫苗（含微量PRN）的广泛应用对PRN存在免疫选择压力的推论。
但是，新冠感染后，我国流行株的PRN型别发生明显改变。2022—2024年百日咳大规模流行期间，非疫苗株型的 prn2 和 新型变异株prn 150 成为主要流行型别，合计比例超过70%[1, 4, 5]；部分地区临床分离株中PRN缺失株比例最高达到50%[1, 4, 5]。基因组分析显示，PRN缺失株主要与prn 150基因型具有相同的遗传背景[1, 4, 5]。这种急剧的变化发生于前述不具有PRN选择作用的共纯化疫苗应用的背景下，且我国完全没有使用过含PRN成分的组分aP。因此，不支持将当前不同于疫苗株的PRN型别及PRN缺失株的出现归因于疫苗免疫的选择作用[1]。
二、PRN表达并非百日咳
鲍特菌致病性的决定因素
除PRN缺失株的来源外，PRN是否决定菌株毒力和疾病严重程度，也是评价其疫苗抗原意义的另一关键问题。临床资料显示，感染PRN缺失株与感染PRN表达株的患者，其疾病严重程度总体相当[6]。动物实验结果也表明，PRN缺失对细菌毒力的影响具有菌株依赖性，仅部分PRN缺失株表现出毒力降低，并非所有菌株均出现一致变化[7]。这些结果均未显示PRN表达状态能够单独决定菌株毒力或患者疾病严重程度。2024年百日咳暴发过程中，PRN新型及缺失株的大量出现，本身也是PRN缺失株具有相当临床致病力的反映。
2022—2024年我国流行的 prn 2/ prn150 菌株几乎均携带百日咳毒素启动子等位基因 ptxP3[1, 4, 5]；其他国家既往报告的PRN缺失株中，也观察到相同的 ptxP3 基因型[1]。相关研究显示，ptxP3 型菌株可产生更高水平的百日咳毒素，在临床上也更可能引起严重疾病。一项对来自35个国家的8117株百日咳鲍特菌基因组开展的分析显示，耐大环内酯百日咳鲍特菌的国际传播，与一个具有 ptxP3/fim3-1/ prn150或PRN缺失特征的亚系扩张有关[8]。这一结果将联系在一起，提示PRN缺失特征的流行很可能是因其与高毒力菌株相关联有关，类似于"搭便车效应"(Hitchhiking effect)：PRN缺失株随携带 ptxP3 的高毒力流行谱系一同扩增，所依附的是该谱系已有的流行优势，而不是PRN缺失本身因疫苗选择而获得了传播优势。因此，PRN是否表达并不决定携带 ptxP3 的百日咳鲍特菌的致病性或毒力[1]。
三、对未来疫苗抗原组成的启示
基于上述证据，文章表明，未来百日咳疫苗无需将PRN作为百日咳疫苗的必需抗原组分[1]，支持世界卫生组织关于aP抗原选择方面无需追求抗原数量的观点[9]。
这一结论并不否定PRN在特定遗传背景下可能具有的生物学作用，也不涉及对已含有PRN的疫苗产品提出调整抗原组成的建议。百日咳鲍特菌仍在持续演化，PRN在不同菌株背景中的作用仍需进一步研究。正如本文也指出，对于毒力相对较低的菌株，如ptxP1型菌株，现有证据尚不能排除PRN可能发挥重要毒力作用[1]。
此篇文章以中国数据为基础，为认识PRN表达变化及其在百日咳鲍特菌致病性和疫苗抗原组成中的作用提供了新的证据，也为今后的疫苗研发、病原体监测和公共卫生决策提供了参考。
原文通讯作者介绍(来自首都医科大学附属儿童医院官网)
姚开虎
研究员，教授，博士生导师
2005年毕业于首都医科大学，获儿科学博士学位，导师杨永弘教授。此后一直在首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所工作。主要从事儿科常见呼吸道和皮肤感染重要病原菌致病机制、抗生素耐药机制和分子流行病学研究，尤其是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、百日咳鲍特菌、A族和B族链球菌、金黄色葡萄球菌等病原致病机制和分子流行病学研究。2008年获北京市科技新星称号，2011年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划学科骨干，2012年度北京市“十百千”卫生人才培养专项经费“百”层次人选。主持国家重点研发计划子课题1项，国自然项目4项，北京市自然、北京市科委项目等省部级项目8项。以第一或通讯作者发表SCI论文80余篇，核心期刊论文100余篇。作为参与人获得科技奖项9项。现任中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会常务委员，国家免疫规划Hib疫苗技术工作组副组长，中国当代儿科杂志等编委。（https://www.bch.com.cn/Html/News/Articles/2678.html）
本文转载自：梅斯呼吸新前沿
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