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间质性肺炎（Interstitial Pneumonia, IP）是一组以弥漫性肺间质病变为主的疾病，间质性肺炎患者的免疫系统常常处于较为脆弱的状态，这使得他们成为各种病原体侵袭的目标，合并感染的几率显著增加，特别是免疫功能低下的群体，一旦感染，易进展为重症肺炎[1]。铜绿假单胞菌（PA）作为一种常见的革兰阴性杆菌，是院内感染的重要病原体，可在患有严重基础疾病的患者中引起各种严重的机会性感染，且由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近10多年来碳青霉烯类耐药株的出现[2]，让临床治疗面临严峻挑战。新型酶抑制剂复复方制剂头孢他啶/阿维巴坦的广泛使用，对包括PA在内的多种耐药革兰阴性菌感染展现出较强的抗菌活性，为临床提供了新的治疗选择。
本文邀请中南大学湘雅二医院杨敏副主任医师分享间质性肺炎合并多重耐药菌感染临床案例，并特邀中南大学湘雅二医院王谷宜副主任医师进行专家点评，探讨间质性肺炎合并多重耐药菌感染的综合治疗策略。
杨敏 副主任医师
内科学博士，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科副主任医师
中国医师协会呼吸分会青委会委员
湖南省健康管理学会呼吸重症管理专业委员会副主委
湖南省慢阻肺联盟委员
湖南省医学教育科技学会新技术专业委员会委员
湖南省中医药和中西医结合学会重症医学专业委员会呼吸学组委员
湖南省健康管理学会肺血管病专业委员会委员
主持国家自然科学基金项目1项、省级课题1项
参与多项国家自然科学基金项目
参编著作5部，参译著作1部
在国内外重要杂志发表论文数篇
基本情况
第一次入院：
2018年2月，因“关节疼痛13年，发热伴咳嗽咳痰1月”入住我院风湿免疫科。检查发现抗ENA抗体-Ro-52抗原++，糖类抗原19-9 187.36KU/L↑，糖类抗原242 49.330KU/L↑，铁蛋白572.32ng/ml↑，抗SS-A抗体+++，Ro-52(52kDa)++，ANA(1:320)+核颗粒型，抗环瓜氨酸肽抗体0.57。肺部CT提示双肺弥漫性病变，符合结缔组织相关间质性肺炎、肺气肿、肺大泡。诊断为干燥综合征继发肺间质病变并感染，予抗感染、抗风湿治疗后好转。住院期间，痰培养提示黏液型铜绿假单胞菌，菌量4+，两次抗酸染色（液基夹层杯法）均发现抗酸杆菌（菌量+），考虑开放性肺结核，并加用异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核治疗，建议其转结核专科医院继续治疗。
第二次入院：
2019年7月，因“咳嗽咳痰12年，加重伴发热1年，气促半年”入住我院呼吸科。ANA(1:80)+核颗粒，均质型，ANA(1:160)+核颗粒型，ANA(1:1000)+核颗粒型；抗MPO 64.92U↑，抗SS-A抗体++，Ro-52(52kDa)++，抗组蛋白抗体++，抗dsDNA抗体+，抗组蛋白抗体++，肺部CT提示双肺弥漫性病变大致同前，倾向于IPF（UIP）。风湿免疫科会诊后诊断为干燥综合征继发肺间质病变。予莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染，氨溴索化痰、复方异丙托溴胺+乙酰半胱氨酸雾化，白芍总苷胶囊、羟氯喹片抗风湿等治疗，并于11天后好转出院。
第三次入院：
未服用CTD相关治疗药物，未定期复诊。5年来，患者长期家庭氧疗，但仍反复咳嗽、咳较多脓痰（30-40mL/日）、进行性气促，每年需诊所或门诊输液3-4次。入院前7天，咳嗽加重，痰量增多，为脓绿色痰，气促加重，伴发热，Tmax 39.9℃，畏寒、寒战。外院痰NGS提示铜绿假单胞菌（330）、人腺病毒B组（4611），耐药基因检测提示头孢菌素、碳青霉烯类耐药。肺部CT结果显示，双肺改变，考虑间质纤维化改变并感染，部分支气管增宽或扩张，双肺结节影，入院后予头孢哌酮舒巴坦（4.25-4.26）、左氧氟沙星（4.25-4.27）、美罗培南（4.26-4.28）、多黏菌素B（4.28）抗感染、及对症支持治疗后症状未见缓解，治疗效果不佳，于2024年4月28日转入我院我科。
入院辅助检查：白细胞（WBC）7.53*109/L，中性粒细胞百分比（N%）89.9%，C反应蛋白（CRP）239.26mg/L，降钙素原（PCT）8.55ng/ml
血气分析：pH 7.33，PCO2 48.9 mmHg，PO2 64.3 mmHg
肝肾功能：白蛋白（ALB）28.67g/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）50.8U/L，血尿素氮（BUN）9.24mmol/L，血肌酐（CREA）149.9umol/L
痰液NGS：铜绿假单胞菌（330）、人腺病毒B组（4611），耐药基因检测结果提示头孢菌素、碳青霉烯类耐药
肺部CT：双肺改变，考虑间质纤维化改变并感染，部分支气管增宽或扩张，双肺结节影
诊断
1. 干燥综合征伴肺间质纤维化
2. 重症肺炎 （铜绿假单胞菌、人腺病毒混合感染）
呼吸衰竭 急性呼吸窘迫综合征
3. 脓毒症 脓毒性休克
4. 支气管扩张并感染
5. 肾功能不全
6. 低蛋白血症
辅助检查
入院后收入呼吸与危重症医学科，实验室检查结果如下：
免疫功能：
自身抗体：
病原学检查：
肺炎支原体抗体1:40滴度（阳性），肺炎衣原体抗体（-），1-3-β-D葡聚糖（G试验）可疑（94.1pg/ml），半乳甘露聚糖（GM试验）阴性，新冠+甲乙流核酸检测阴性。
诊疗方案及诊疗经过
治疗方案
呼吸支持，维持氧合
气道廓清，促进痰液排出
抗感染治疗：
头孢他啶阿维巴坦钠1.25g ivgtt q8h
多黏菌素E甲磺酸钠75mg 雾化吸入 q12h
氟康唑200mg qd静滴预防真菌感染
磺胺甲噁唑片预防肺孢子菌肺炎（PJP）
对症支持治疗：
尼达尼布抗肺纤维化
对症支持治疗
疗效评价
治疗后，患者体温恢复正常，血气分析显示氧合指数显著提高，炎症指标（CRP、PCT）明显下降。
图2 患者体温变化情况
图3 PO2与 PCO2变化情况
图4 炎症相关指标变化情况
图5 肝肾相关指标变化情况
病例小结与诊疗体会
PA作为一种常见的院内感染病原体，是院内下呼吸道感染的重要病原体。根据中国细菌耐药监测网（CHINET 2024）结果，PA在临床分离菌中排名第四，占7.6%[3]，而2023年全国细菌耐药监测报告（CARSS 2023）结果提示，PA在革兰阴性菌中排名第三（占11.8%）。值得注意的是，在支气管肺泡灌洗液（BALF）标本中，PA是位居分离菌的首位，占比高达19.1%[4]。PA在结构性肺病（如慢性肺空洞）中非常常见，尤其是在免疫抑制治疗的患者中具有较高的感染风险。PA易产生多重耐药（MDR）或泛耐药（PDR）菌株，使传统的治疗方案往往难以奏效。2022年中华医学会呼吸病学分会感染学组发表的《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》指出，治疗耐药PA下呼吸道感染的主要目标是清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等[5]。对于DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择[5]。2024年美国传染病学会（IDSA）指南推荐，对于DTR-PA，首选药物均为新型酶抑制剂[6]。
相关研究提示，在治疗由 MIC≤8mg/L 菌株引发的肺部感染时，头孢他啶/阿维巴坦的PTA（靶值达成率）超过99%[7-8]。
图6 头孢他啶/阿维巴坦治疗不同感染部位的PTA[7]
图7 CHINET2023年耐药监测结果[8]
一项单中心回顾性观察研究纳入了2018年1月至2020年12月期间接受CAZ/AVI（头孢他啶/阿维巴坦钠）或多黏菌素B治疗的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）感染患者136例，其中，CAZ/AVI组51例，多黏菌素B组85例。主要结局指标是14天和30天死亡率，次要结局是住院死亡率和细菌清除率。研究结果显示，CAZ/AVI组14天、30天死亡率和住院死亡率显著更低（14 天：5.9% vs 27.1%；30 天：13.7% vs 47.1%；住院：29.4% vs 60.0%），细菌清除率更高（45.1% vs 12.9%）。在肺部CRO感染治疗中，相较于多黏菌素B，CAZ/AVI组的细菌清除率达多黏菌素B的3倍余[9]。
图8 CAZ/AVI治疗CRPA肺部感染的生存率比多黏菌素B更高[9]
王谷宜 副主任医师
硕士研究生导师，中南大学湘雅二医院重症医学科呼吸治疗组组长
中国病理生理学会危重病医学专业委员会呼吸治疗工作组委员
中国老年医学学会重症医学分会委员
湖南省病理生理学会危重病专业委员会委员
主持国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等课题
研究方向： 脓毒症与ARDS
PA是院内下呼吸道感染的重要病原体之一。根据CHINET的监测数据，PA在呼吸科标本分离菌中位居第3位[3]，在结构性肺病患者中非常常见。当前，PA耐药形势严峻，有数据明确显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达22.1%和17.6%。但值得庆幸的是，多项体外研究表明，头孢他啶/阿维巴坦对MDR/XDR-PA菌株具有良好的抗菌活性。2022年IDSA指南推荐头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-瑞巴来坦单药治疗DTR难治型PA引起的泌尿道系统以外感染。
本病例为干燥综合征继发间质性肺炎且合并CRPA感染的复杂病例，患者基础肺功能状况不佳，处于免疫抑制状态，治疗难度大。通过痰液样本的NGS明确为PA感染，并且检测到对头孢菌素、碳青霉烯类药物的耐药基因。前期使用了一系列抗感染药物，包括头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、美罗培南、多黏菌素B抗感染，患者病情均未改善。在经过综合评估后，治疗团队果断将感染治疗方案调整为头孢他啶/阿维巴坦静脉滴注+多黏菌素E雾化后，患者的感染指标开始逐渐下降，氧合通气情况得以明显改善，肾功能也有了相应提升，这一系列积极变化表明，头孢他啶/阿维巴坦静脉滴注联合多黏菌素E雾化的治疗方案，在应对CRPA引发的肺炎时，疗效是确切且可靠的。除了精准的抗感染治疗外，加强气道廓清、给予有效的呼吸支持、强化营养支持以及全方位保护脏器功能等综合治疗措施，这些综合治疗措施与抗感染治疗相辅相成，共同构成了该患者治疗方案的完整体系，也是患者能够成功治疗的关键性因素。
参考文献：
[1] 王小丽,张旭静,李英.CTD-ILD合并肺部感染患者肺部微生物菌群特点及对肺纤维化的影响[J].河南医学研究,2024,33(6):997-1001.
[2] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8) : 739-752.
[3] 胡付品等，CHINET 2024年细菌耐药监测结果（2023年1-12月）.
[4] 2023年全国细菌耐药监测报告（CARSS 2023）.
[5] 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8) : 739-752.
[6] Tamma PD, Heil EL, Justo JA,et al. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. Published online August 7, 2024.
[7] Li J, Lovern M, Green ML, Chiu J, et al. Ceftazidime-Avibactam Population Pharmacokinetic Modeling and Pharmacodynamic Target Attainment Across Adult Indications and Patient Subgroups. Clin Transl Sci. 2019 Mar;12(2):151-163.
[8] 胡付品等，CHINET 2023年细菌耐药监测结果（2023年1-12月）.
[9] Chen J, Liang Q, Chen X,et al. Ceftazidime/Avibactam versus Polymyxin B in the Challenge of Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infection. Infect Drug Resist. 2022 Feb 25;15:655-667.
审阅|中南大学湘雅二医院杨敏教授、王谷宜教授
整理|中国医学论坛报社雏菊
感谢齐鲁制药对本项目的公益支持
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