Slit/Robo 信号通路在妇科肿瘤发生中的作用

本文作者：袁蕾 复旦大学附属妇产科医院

【摘要】Slit/Robo 信号作为神经导向因子在神经系统发育中具有导向轴突生长和排斥神经细胞迁移的重要作用。目前研究发现，Slit/Robo 信号也可能参与了肿瘤发生发展中某些关键步骤，如细胞迁移和肿瘤新生血管的形成，但其在妇科肿瘤中的作用尚不清楚。从Slit/Robo 信号在女性生殖系统生理、病理状态下的表达情况，以及参与妇科肿瘤发生的机制等方面做一综述。

Slit及其受体Roundabout（Robo）是近年发现的参与神经轴突导向、细胞迁移甚至轴突分支、树突生长过程的新的导向分子。作为神经导向因子，Slit/Robo 在调控中枢神经系统发育中的作用已被逐步阐述明确。而近年来研究发现，Slit/Robo 信号还可能参与了肿瘤的发生、发展。本文就其在肿瘤，尤其是妇科肿瘤发生发展中的作用予以综述。

1 Slit、Robo 家族的生物学特性

一组分子质量为170～190 ku 的细胞外分泌蛋白，其结构域组成包括氨基端短的信号肽，4 个连续富含亮氨酸的重复序列，一串（69 个）表皮生长因子样的功能区， 一个层黏连蛋白G 样结构域和一个羧基端富含半胱氨酸的区域^［1］。从果蝇至哺乳动物迄今已发现3 种亚型的Slit 基因， 分别是Slit1、Slit2 和Slit3。Slit1 仅表达于神经组织；Slit2 分布于神经组织、肾、肺和内皮细胞；Slit3 则定位于线粒体，主要分布于肺组织，在肾、脑、心脏、脾和淋巴结也有分布^［2-3］。

Slit 受体蛋白Robo 家族是一种单次跨膜蛋白。哺乳动物中包括4 个成员：Robo1/Dutt1、Robo2、Robo3/Rig1 和Robo4/Magic Roundabout， 其主要表达于神经系统中， 也表达于非神经细胞上， 如血管内皮细胞^［4-5］，提示Robo 可能具有神经系统外的其他重要生物学功能。

Robo1，Robo2，Robo3的胞外结构域含有5个免疫球蛋白样结构域和3个纤连蛋白Ⅲ重复序列，胞内段较大， 有潜在的酪氨酸磷酸化位点和脯氨酸丰富区。胞内段含有4 个保守的胞内基序， 即CC0、CC1、CC2 和CC3。CC1 基序的酪氨酸残基可被Abelson（Ab1）酪氨酸激酶磷酸化，从而下调Robo介导的信号传递；CC2 基序结构域能与细胞内信号分子Enabled（Ena）相互作用，调节细胞骨架变化。而Robo4 的结构较为特殊，比Robo 家族其他成员要小；相对于其他成员，胞外部分仅有2 个免疫球蛋白样结构域和2 个纤连蛋白结构域， 胞内区仅有CC0 和CC2 两个基序。用体外培养方法， 发现Robo4 仅表达于内皮细胞和缺氧细胞， 用原位杂交和免疫组织化学法，显示体内Robo 仅表达于内皮细胞。Robo4 在神经细胞外的内皮细胞中的发现表明Slit/Robo 在调控神经系统发育以外的领域———血管形成过程中可能起着重要作用^［4-5］。

2 Slit/Robo 在女性生殖系统的表达

研究发现，Slit/Robo 不仅表达于中枢神经系统，在女性生殖系统中也有表达， 其持续表达可能参与了许多重要的女性生殖生理过程。Dickinson 等^［6］发现，羊卵巢初级卵母细胞中有Slit/Robo 表达。当卵巢发育时，随着增殖卵母细胞数量的减少，Slit/Robo 的表达上升。此外，在人卵巢的黄体细胞和间质细胞亦存在Slit/Robo 的表达。在体外原代培养的人黄体细胞，若阻断Slit/Robo 的活性可以增加细胞迁移，减少细胞凋亡， 表明Slit/Robo 可能参与调控妇女的溶黄体过程。

Slit/Robo 还表达于人子宫内膜腺上皮细胞及输卵管上皮细胞。妊娠妇女子宫蜕膜组织Slit2/Slit3 和Robo1/Robo4 的表达低于非妊娠妇女月经分泌中期子宫内膜的表达水平。体外实验显示，Slit/Robo 表达还可能受到性激素的调控。用雌孕激素联合处理永生化的子宫内膜腺上皮细胞（hTERT-EEpC 细胞系），可显著抑制Robo1 的表达^［7］。

因此，Slit/Robo 的时空特定性表达可能参与了人体内许多重要的生理过程， 其表达异常有可能从多方面影响细胞生长、黏附、迁移，从而形成肿瘤。

3 Slit/Robo 在妇科肿瘤中的表达

肿瘤组织中Slit/Robo 表达异常， 并且可能存在组织特异性。Ma 等^［8］研究了子宫内膜癌复发和未复发患者初次手术时肿瘤组织中Slit 和Robo 的表达情况，发现复发患者较未复发患者Slit2 和Robo1 的表达升高。因此，认为Slit2/Robo1 信号通路可能在肿瘤转移、复发中发挥作用，并且可能是一个预测子宫内膜癌复发的潜在的生物学标记物。

然而，在很多其他类型的上皮性肿瘤中，人们却发现了相反的现象。Narayan 等^［9］检测了浸润性宫颈癌及其癌前病变中Slit1、Slit2、Slit3、Robo1 和Robo3的表达水平及其启动子甲基化的状态，结果显示：在浸润性宫颈癌中Slit/Robo 的表达下调、启动子区域存在高度甲基化， 并且启动子高甲基化是肿瘤发生的早期事件。此外，作者还发现Slit2 缺失的宫颈癌患者生存预后不良。

对卵巢癌的研究中也发现了Slit、Robo 基因的表达下调。卵巢生殖细胞肿瘤中Slit3 的表达存在缺失， 上皮性卵巢癌的体外研究亦发现有Slit/Robo 家族的表达下降^［10］，并且细胞分化越低，Slit/Robo 的表达越低^［11］。Qiu 等^［10］检测了66 例卵巢癌组织标本及卵巢癌细胞系中Slit2 基因的表达情况以及启动子的甲基化程度， 发现66 例卵巢癌标本中56 例Slit2启动子高甲基化，52 例Slit2 表达下调， 并且启动子高甲基化的程度与Slit2 基因的表达相关。增加Slit2的表达可以抑制细胞生长、迁移、克隆形成及增加凋亡。然而在男性前列腺癌中，却发现Slit1～Slit3 表达上调而Robo1 表达下调^［12］。

这些研究结果表明Slit/Robo 信号通路在不同的肿瘤发挥的生物学功能不同， 促进肿瘤生长的机制也不尽相同。这有待于进行深入细致的研究，以阐明矛盾背后的统一。

4 Slit/Robo 信号通路在妇科肿瘤发生中的机制

Slit/Robo 信号与细胞生长、迁移和死亡

Slit/Robo 信号通路在哺乳动物发育过程中的重要作用之一是抑制细胞的异常迁移。Slit 与Robo 结合后，可以通过与细胞内信号分子abl 酪氨酸激酶、enabled、Slit-RoboRhoGTP 酶激活蛋白（srGAP），son of sevenless（SOS）以及Dreadlocks（Dock）分别作用，调节细胞骨架从而直接调控细胞迁移^［13］。或是通过刺激细胞膜表面的黏附分子P-cadherin 和β-catenin 表达升高，增加细胞间的黏附作用而抑制细胞迁移^［14-15］。

在肿瘤的进展过程中， 如果由于Slit/Robo 基因的杂合性缺失、等位基因缺失或启动子区甲基启动子造成其表达下调或失活， 则可能通过上述途径造成抑制细胞迁移能力下降， 从而使得肿瘤细胞的转移能力增加。Donninger 等^［16］用基因芯片和定量反转录聚合酶链反应（qRT-PCR）对浆液性的卵巢癌基因组表达进行研究，发现Slit2 表达水平与肿瘤细胞的迁移能力呈负相关， 并且Slit2 在卵巢癌中表达下调。研究表明在卵巢癌SKOV3 及PEO-14 细胞系中， 阻断Slit/Robo 的活性可以减少细胞凋亡^［17］。

Stella 等^［15］的研究结果也发现：在子宫内膜癌细胞系Hec1-A 和卵巢癌细胞系SKOV3 中存在Slit2/Robo1的表达。降调Slit2 的表达可以增加肿瘤细胞的迁移能力，反之若将Slit2 过表达，则可显著抑制肿瘤细胞依赖于肝细胞生长因子（HGF）的侵袭和转移，并且Slit2 的这种抗转移能力可能是通过抑制肌动蛋白介导的突出力以及增加钙黏蛋白介导的细胞间黏附来实现的。除调控细胞迁移外，Slit/Robo 信号还可以调控细胞的增殖和死亡。在Slit2 转染的成纤维细胞瘤和鳞状细胞癌中，细胞凋亡增加、增殖减少^［17］。这一点，在裸鼠实验中也已得到证实。注射了Slit2 的裸鼠成瘤实验发现，抗凋亡相关因子Bcl-x1 和增殖相关的细胞周期蛋白Cdk6、CyclinD1 表达均下降^［17］，其可能的促凋亡机制是激活Caspase-3 通路而实现的^［11］。

因此，在某种程度上而言，Slit2 被认为是一种抑癌基因，Slit/Robo 信号通路发挥了抑制肿瘤细胞生长的作用。但也有些学者报道了相反的研究结果。Schmid等^［18］研究发现Slit/Robo 信号可以通过增强基质金属蛋白酶9（MMP-9）和血管内皮生长因子（VEGF）的活性利于肿瘤细胞通过血脑屏障，从而促进乳腺癌的脑转移， 因而认为Slit/Robo 信号能够促进乳腺癌细胞迁移。对直肠癌的研究也发现Slit2/Robo1 有促进肿瘤生成的作用。Slit/Robo 表达增加与直肠癌患者的不良预后有关，其机制可能是Slit2 与Robo1 结合后，通过Haikai 影响E-cad 的泛素化，从而增加E-cad的降解，从而导致上皮细胞向间质细胞转化、侵袭能力增加、最终形成肿瘤^［19］。这更说明了Slit/Robo 信号在肿瘤发生过程的重要性及复杂性， 详细机制有待于进一步的研究予以阐明。

Slit/Robo 信号与生理性及病理性血管生成

血管生成是肿瘤赖以生长、转移的基础。血液能提供肿瘤代谢及营养需要， 并提供肿瘤细胞血源性播散的途径。原位癌发展到侵袭性癌的关键就在于肿瘤新生血管的生成。研究表明，Slit/Robo 信号可能在生理性及病理性血管生成中发挥重要作用。

Liao 等^［20］发现在足月胚胎绒毛膜上存在Slit2/Robo1 的表达。在毛细血管内皮细胞上亦有Robo1的表达。这说明Slit2/Robo1 可能参与了胚胎发生过程中的血管形成。由于生殖系统的器官，如卵巢、子宫内膜和胚胎组织都是高血管密度的， 且血管生成和脉管重塑活动十分活跃。因此研究妇科肿瘤中Slit/Robo 信号在促肿瘤血管生成中的作用就显得更为重要。有研究显示，Slit/Robo 信号在许多不同类型的肿瘤中都参与了病理性血管生成^［21-22］。然而，Slit/Robo 究竟是通过哪条具体的通路来实现其病理性血管生成的作用， 目前尚存争议。

Wang 等^［4］发现肿瘤细胞能够分泌Slit2，其可以结合血管内皮细胞上的Robo1 受体， 吸引血管内皮细胞向肿瘤内迁移，从而诱导肿瘤的新生血管形成，并促使肿瘤快速生长^［21］。通过Robo1 胞外区的特异性抗体R5 阻断Slit2/Robo1 信号， 则可使肿瘤血管密度明显降低和肿瘤体积显著缩小^［4］。Wang 等^［22］研究也发现， 在口腔癌和地鼠颊囊癌成癌过程中由癌前阶段向癌转化时， Slit2/Robo1 参与了血管形成“开关”的激活， 通过R5 抗体阻断Slit2/Robo1 信号可抑制自发成癌动物模型的肿瘤新生血管形成。

相反， 其他学者的研究则发现，Slit 与Robo4 而非Robo1 结合，才是真正的血管生成诱导因子。激活Slit2/Robo4 信号可抑制由VEGF 介导的内皮细胞迁移和脉管生成^［23］。研究发现在人微血管内皮细胞（HMVEC）和人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）中均有Robo4 的表达， 在培养的HUVEC 加入Slit2 可以抑制HUVEC 的迁移， 并且这种作用可以被Robo 的阻断剂（RoboN） 所阻断， 表明Slit2/Robo4信号抑制血管内皮细胞的迁移从而抑制新生血管形成^［5］。Slit2 既可以与Robo1 结合又可以与Robo4 结合^［24］。

考虑到细胞内周期性核苷酸和钙离子浓度的变化可能会导致轴突导向因子从抑制型向诱导型转变或者逆转^［23］，Slit/Robo 信号调控肿瘤新生血管的生成可能存在组织特异性和某些时空特异性。这其中的分子机制复杂，值得进一步去探讨。

5 展望

虽然目前在很多方面已发现Slit/Robo 信号通路参与肿瘤的发生和发展，如调控肿瘤细胞黏附迁移、生长和死亡，以及促进肿瘤新生血管形成等，但是仍然存在很多尚待解决的难题。如何解释那些在肿瘤发生发展中存在相互矛盾的结果， 妇科肿瘤中生殖激素又对Slit/Robo 信号通路起着什么调控作用，相信随着对Slit/Robo 信号通路的进一步探索和研究，人们必能了解清楚此信号通路， 为妇科肿瘤的辅助诊断及靶向治疗提供理论依据。

溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的应用

本文作者：张明 复旦大学附属妇产科医院

【摘要】

免疫疗法是目前很有前景的治疗策略，肿瘤免疫治疗主要包括溶瘤病毒、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞和免疫检查点抑制剂介导的治疗。基于单一治疗策略的疗效有限，目前临床多采用联合治疗方案。溶瘤病毒是一类可靶向杀死癌细胞，刺激抗肿瘤免疫反应，但又不影响其他正常组织细胞的病毒。免疫检查点抑制剂则阻止肿瘤免疫逃逸并激活持续的抗肿瘤免疫。目前有多项基础及临床试验将溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合使用，获得了较好的治疗效果。妇科肿瘤的免疫治疗一直是研究的热点，多项研究结果均显示了溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤的协同作用。本文将对两种免疫疗法联合治疗妇科肿瘤的理论基础及应用进展作一综述。

据世界卫生组织统计，全球女性癌症发病率达228/10万。其中宫颈癌、卵巢癌的发病率和死亡率位列前十位^［1］，严重威胁女性患者的健康。免疫检查点抑制剂能有效增强人体的免疫反应和实现抗肿瘤效应。免疫检查点抑制剂的有效性依赖于肿瘤微环境中抗原特异性T细胞。肿瘤组织周围存在的免疫细胞多，微环境具有高免疫原性的肿瘤被认为是“热”肿瘤，对免疫治疗的反应率高^［2］。然而某些癌症的循环免疫效应细胞相对较少，形成了相对的“冷”肿瘤微环境，对免疫疗法的反应较弱。因此将“冷”肿瘤微环境转化为“热”环境将有助于提高免疫检查点抑制剂的有效性^［3］。溶瘤病毒可靶向杀死癌细胞，同时最大程度地减少对周围正常组织的损害^［4］。除了具有直接的溶瘤活性外，这些病毒还能激活抗肿瘤的先天和适应性免疫反应，增加局部肿瘤微环境中活化的T细胞、自然杀伤(natural killer cell，NK)细胞等细胞因子的浸润^［5］，将肿瘤“冷”微环境转化为“热”微环境。本文将对两种免疫疗法联合治疗的合理性及在妇科肿瘤中的进展作一综述。

1溶瘤病毒

溶瘤病毒是靶向癌细胞的天然或重组病毒，其通过裂解或激活抗肿瘤免疫反应杀死癌细胞，而对正常细胞无杀伤作用^［6］。虽然病毒的免疫清除仍是一个问题，但溶瘤病毒被认为是一种高效的免疫刺激剂。病毒感染的肿瘤细胞溶解后释放损伤相关分子模式(DAMP)信号和肿瘤相关抗原(TA-AS)，肿瘤细胞内的病毒也提供了肿瘤浸润免疫细胞识别的病原体相关分子模式(PAMP)信号。这些信号促进树突状细胞的浸润和激活初始T细胞，触发抗肿瘤和抗病毒的先天和适应性免疫反应^［7］。溶瘤病毒通常分为两类。一类是可特异性地在肿瘤细胞中选择性复制的天然病毒株，如黏液瘤病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒和塞内卡谷病毒等，这类病毒利用癌细胞中有缺陷的抗病毒途径或将在癌细胞中特异表达的蛋白质作为受体进入癌细胞建立感染机制^［8］。另一类为基因工程病毒，如麻疹病毒、牛痘病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和水泡性口炎病毒，通过对病毒进行基因编辑，删除病毒在正常细胞中复制至关重要的基因或增强病毒优先在肿瘤细胞内复制的基因来实现它们的靶向性^［9］。许多溶瘤病毒给予治疗基因的插入，直接或间接靶向肿瘤细胞，复制和表达具有细胞毒性的蛋白质诱导抗肿瘤反应^［10］。

目前开展了许多溶瘤病毒临床试验，在其单一治疗及联合治疗方面也有了获益的报道。因此其在妇科肿瘤中的临床研究受到了关注。

2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是免疫系统的负性调节分子，通过细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA4)、程序性死亡受体-1(PD-1)及程序性死亡受体配体-1(PD-L1)等通路抑制T细胞活性防止过度激活引起炎症损伤。肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞往往过度表达这些配体从而减弱了宿主的抗肿瘤反应^［8］。免疫检查点抑制剂(ICI)则通过抑制这些免疫检查点活性，提高T细胞活性和杀伤肿瘤细胞的能力。目前已有多个CT-LA4(前后统一)抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床治疗多种癌症。还有多项使用ICIs治疗妇科肿瘤的临床试验，结果表明均有一定的临床获益。

2.1 CTLA4抑制剂

CTLA4是活化T细胞表面的一种抑制分子，其可竞争性抑制B7与CD28的结合^［11］，阻止淋巴结中初始T细胞激活的初始阶段，并导致T细胞反应降低^［12］。抗CTLA4抗体旨在阻断CTLA4与B7结合，阻止T细胞功能受抑制。目前主要的CTLA4抑制剂有ipilimumab、tremelimumab等。ipilimumab在2010年被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，目前在妇科肿瘤领域研究较少。

2.2 PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1已成为诱导抗肿瘤免疫反应有前景的靶点。与CTLA-4相比，PD-1表达范围更广^［13］。PD-1通过与其配体PD-L1和PD-L2结合，限制外周组织中T细胞在炎症反应时的活性，最大程度降低自身免疫性^{［14－15］}。在卵巢癌、宫颈癌样本中，PD-L1表达水平较高^［16］。

近年来开发了多种抗PD-1和抗PD-L1药物，如nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和durvalumab等。关键性试验如KEYNOTE-028、KEYNOTE-158和Check Mate358，表明PD-1/PD-L1抑制剂在宫颈癌中具有明显的临床获益。基于这些数据，2018年6月FDA批准pembrolizumab用于治疗化疗后进展且表达PD-L1的晚期宫颈癌。

3  溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的作用机制

虽然ICIs提高了实体瘤患者的治疗效果，但最佳反应率35%～40%。将溶瘤病毒与ICIs联合使用，可利用病毒感染将肿瘤免疫微环境转化为更具免疫原性的微环境，为ICIs发挥作用做准备^［17］。

肿瘤微环境具有高度的免疫抑制作用，限制了先天和适应性抗肿瘤免疫，促进肿瘤的生长。此外，肿瘤微环境还影响肿瘤特异性T细胞的浸润效率。溶瘤病毒诱导的肿瘤细胞裂解能促进炎症反应和局部细胞因子产生，增加NK细胞和CD8+T细胞的浸润，从而重新激活肿瘤微环境的抗肿瘤免疫反应^{［18－19］}。炎症反应还上调肿瘤细胞表面PD-L1等抑制信号的表达，后者与T细胞表面的抑制性共刺激分子结合会产生免疫抑制作用^{［20－21］}。ICIs通过与T细胞表面的抑制性共刺激分子结合，阻断这种免疫抑制途径，从而解除免疫抑制作用。溶瘤病毒治疗存在一些限制性因素，如肿瘤细胞裂解后分泌免疫抑制细胞因子如IL-10和TGF-β，或招募免疫抑制细胞如M2样巨噬细胞、Foxp3+Tregs或髓源性抑制细胞，这些因子和细胞可抑制T细胞功能和促进肿瘤生长^［22］，使病毒单一治疗效果不明显。病毒治疗和ICIs结合可增强免疫治疗疗效，是一种协助互补的治疗方法。

4  溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的应用

溶瘤病毒与ICIs的联合治疗已在多项临床前试验中显示出了协同效应。Liu等^［23］研究表明，在结肠癌和卵巢癌小鼠模型中感染缺失tk和vgf(病毒生长因子)基因(vv DD)的牛痘病毒后，细胞PD-L1的表达水平明显增加。联合使用改良过的牛痘病毒(表达CXCL11)和抗PD-L1抗体，两者显示出协同效应，具有显著的生存优势。Kowalsky等^［24］构建可表达白细胞介素-15(IL-15)和IL-15Ｒalpha融合蛋白牛痘病毒(vv DD-IL15-Ｒa)应用于卵巢癌小鼠模型，发现该病毒与亲代病毒复制效率相似，但可导致肿瘤显著消退，延长小鼠生存期。与抗PD-1联合使用抗癌作用最显著。Scherwitzl等^［25］研究了表达肿瘤相关抗原NYESO-1的辛德比斯病毒(SV-NYE-SO1)的抗癌潜力。该病毒联合抗PD-1抗体应用于表达NYESO-1的肿瘤细胞小鼠模型，能完全清除体内表达NYE-SO-1肿瘤，并可长期预防复发。这些发现为SV-NYESO1联合PD-1抑制剂治疗卵巢癌等表达该抗原的肿瘤提供了理论依据。McGray等^［26］对转移性卵巢癌小鼠模型分别采取了“疫苗接种+携带有肿瘤抗原的马拉巴病毒”联合治疗和“疫苗接种+携带有肿瘤抗原的马拉巴病毒+PD-1抑制剂”三者联合治疗的方案，发现后者延长了肿瘤消退及持续时间，有效地突出了三重疗法作为一种潜在的治疗策略。

5  小结与展望

近年来，免疫检查点抑制剂已成为很有前景的抗肿瘤免疫调节剂。然而，单一治疗妇科肿瘤的试验结果显示疗效有限。溶瘤病毒可靶向裂解肿瘤细胞，同时诱导局部免疫微环境发生改变，有助于增加肿瘤部位的免疫效应细胞功能，提高对ICIs的敏感性。因此，两者联合是非常有吸引力的策略。目前还需大数据临床试验证实其疗效，以及最佳病毒结构和转基因有效载体、抗体递送的时机、方法和联合疗法的潜在副作用等。

此外，虽然大多数生物标记物，如PD-L1表达、T细胞浸润和肿瘤突变负担等可指导ICIs的精准使用，但仍有部分缺乏这些生物标记物患者会对ICIs作出反应。而且针对CTLA-4抑制剂治疗的特定生物标记物尚未开展充分的研究。因此需寻找对治疗更有意义的、更灵敏性的新兴生物标记物，并通过前瞻性研究进一步评估和支持。利用溶瘤病毒作为在恶性肿瘤中传递检查点抑制剂、免疫调节细胞因子、免疫刺激配体或激动剂抗体的载体，不仅在抗肿瘤功效方面有益，还可大大减少某些患者因免疫疗法而引起的不良反应^［27］。然而，这些组合疗法还需仔细的评估，因增强抗肿瘤免疫力的因素可能也会增强抗病毒免疫。溶瘤病毒和ICIs组合在未来将有广泛的应用前景，会给妇科肿瘤的治疗带来突破性的进展，同时期待溶瘤病毒能和其他新兴的免疫疗法之间能有更多的惊喜碰撞，为癌症治疗带来更多的好消息。