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东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 许书添 董建华 李世军 刘志红
病历摘要
主诉及现病史
患者男性，44岁，因“尿检异常3月，发热咳嗽伴胸闷3天”于2017年12月5日入院。
01
2017年9月初
患者劳累后出现肉眼血尿，查血压120/70mmHg，尿蛋白（++）、尿隐血（+++）、血清肌酐（Scr）144.9μmol/L，白蛋白（Alb）33.5g/L，尿蛋白定量3.08g/24h。
02
9月27日
我院肾活检病理提示：IgA肾病（中度增殖型，新月体30%，IgA牛津分型M0E1S0T0）。
03
9月30日
予甲泼尼龙250mg/d×6 d冲击治疗，后续泼尼松30mg/d、吗替麦考酚酯胶囊（MMF）0.75g/d治疗。10月19日查MMF0~12h曲线下面积（AUC）28.89mg·h/L，CD4+细胞1129个/微升，尿蛋白定量2.37g/24h，尿红细胞 1440个/微升（混合型），Scr 178.6μmol/L，Alb 42.4g/L，调整MMF剂量为1.0g/d。
03
11月29日
复查尿蛋白2.17g/24h，尿红细胞505.6/μl，血肌酐150.3μmol/L，白细胞15.8×109/L，淋巴细胞百分数10.3%，CD4+ 细胞533个/微升，同时因频发口腔溃疡及关节酸痛，激素减至25mg/d，MMF减至 0.5g/d。
03
12月2日
患者体温最高升至39℃，伴有畏寒、干咳，活动后有胸闷，当地医院予“青霉素（具体不详）”抗感染治疗后症状加重，12月4日胸部计算机体层摄影（CT）提示两肺多发散在片状毛玻璃影（GGO）。
03
12月5日
以“肺部感染”收治入院。病程中患者精神差、乏力，尿量正常，夜尿4次/晚，大便正常。
患者既往慢性咽炎病史10余年，有十二指肠球部溃疡及肺大疱病史。吸烟200支/年，少量饮酒，已戒烟、戒酒。
体格检查
体温38.2℃，脉搏123次/分，呼吸33次/分，血压173/90mmHg，指脉氧95%（面罩吸氧10L/min），体质指数（BMI）22kg/㎡，双肺呼吸运动对称，呼吸急促，双肺叩诊呈清音，听诊呼吸音粗，两肺可闻及散在细湿啰音。心律齐，心脏无杂音。双下肢无浮肿。
实验室检查
尿液
尿蛋白（+）、尿沉渣红细胞67.5HPF（混合型），尿蛋白0.52g/24h，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）22.1U/g·cr，尿视黄醇结合蛋白（RBP）4.4mg/L。
血气分析
pH 7.479，吸入氧浓度（FiO2）61%，动脉血氧分压（PaO2）64.1mmHg，氧合指数105mmHg。
血常规
白细胞计数9.9×109/L、淋巴细胞百分数5.90%、血红蛋白91g/L、血小板计数262×109/L。
凝血功能
凝血酶原时间（PT）12.4秒、纤维蛋白原(FIB）＞7g/L、活化部分凝血活酶时间测定（APTT）30.9秒，血浆D-二聚体测定0.2mg/L。
血生化
Alb25.1g/L，球蛋白（Glo）21.6g/L，尿素氮（BUN）39.6mg/dl，Scr 1.83mg/dl，钾离子3.9mmol/L，钠离子136.7mmol/L，二氧化碳结合力 25.6mmol/L，血糖8.3mmol/L，白介素-6（IL-6）2339ng/L，乳酸脱氢酶（LDH）1024U/L，降钙素原（PCT）0.549μg/L（正常参考值＜0.046μg/L），C反应蛋白(CRP)178.4mg/L。
免疫学
淋巴细胞亚群计数CD4+细胞107个/微升，CD8+细胞97个/微升， CD19+细胞74个/微升，CD20+细胞75 个/微升，调节性T细胞5个/微升，流式细胞仪HLA-DR 38.50%（参考值 80.65±11.93%）；免疫球蛋白IgG 3.29g/L，补体正常。
微生物检测
真菌G试验187.2pg/ml（正常值＜60pg/ml）；GM试验0.09；结核感染 T 细胞检测＜2.0pg/ml；病原体九项：抗EB病毒壳抗原IgG抗体（+++），抗EB病毒壳抗原IgA抗体弱阳性（+/-），抗肺炎支原体IgG抗体弱阳性（+/-），余项均阴性；巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人细小病毒B19、 单纯疱疹病毒（HSV）、水痘－带状疱疹病毒（VZV-DNA）均为阴性。血培养及痰培养均为阴性。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）均为阴性。
辅助检查
胸部CT（12月5日）示两肺多发斑片、絮状及条索样密度影，两肺上叶多发肺大疱（如图1A、B）。
图1 胸部CT
A和B为2017年12月5日示两肺多发斑片、絮状及条索样密度影，两肺上叶多发肺大疱
诊断与治疗
诊断
重症肺部感染耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）
重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
IgA肾病
慢性肾功能不全急性加重
诊疗分析
患者中年男性，确诊IgA肾病，给予甲泼尼龙冲击，续泼尼松联合MMF治疗2个月。此次发热干咳伴胸闷起病，体温最高39℃，青霉素治疗无效，CT示两肺多发GGO。入院后复查胸部CT较前明显加重，氧合指数105mmHg。查体两肺细湿啰音，免疫功能低下（CD4+细胞低至107个/微升），PCT及CRP升高，病情进展迅速，需考虑以下病原体感染。
1.细菌性肺炎
该患者临床表现为发热、胸闷及干咳，查体可闻及双肺细湿啰音，微生物检查未见细菌生长，尽管CRP升高明显，但PCT仅轻度升高，不支持细菌性肺炎。入院后使用莫西沙星的主要目的是预防细菌感染。
2.肺部真菌感染
该患者存在免疫缺陷，发热、干咳，肺部CT示双肺弥漫GGO，真菌G试验阳性，但真菌GM试验阴性，多次痰涂片检查未见真菌孢子及菌丝，血及痰培养均为阴性，亦不支持真菌性肺炎。
3.巨细胞病毒性肺炎（CMP）
典型临床表现为胸闷、高热及咳嗽，无痰或少痰，肺部CT提示双肺多发、呈片状或弥漫分布的GGO，可表现为气腔样实变、胸腔积液及胸膜增厚等。患者入院后查巨细胞病毒抗体（CMV-IgM）阴性和CMV阴性，不支持CMP。
4.PCP
临床表现为胸闷、高热及干咳，肺部CT示GGO。该患者有服用激素和MMF病史，CD4+细胞低至107个/微升，真菌G试验阳性，LDH升高，行肺泡灌洗液PCR检测肺孢子菌DNA(+)，确诊为PCP。
5.其他
结核感染T细胞检测阴性以及其他病原学检查结果均为阴性。
治疗经过
入院后予复方磺胺甲噁唑片（Co-SMZ）、卡泊芬净、莫西沙星及甲泼尼龙抗感染治疗；利尿剂保持容量负平衡，辅以抑酸护胃、雾化祛痰、面罩氧疗、肠内营养、白蛋白、免疫球蛋白及胸腺肽提高免疫力等治疗。12月7日患者胸闷气喘加重，指脉氧89%，氧合指数96mmHg，颈部扪及少许皮下气肿，胸部X线检查未见气胸，予以面罩接呼吸机无创通气（BIPAP）。12 月 9 日患者氧合指数降至39.5mmHg，予气管插管接呼吸机辅助呼吸，采用保护性肺通气策略，SIMV+PS模式，氧合指数升至43.4mmHg，经加强镇静和调整呼吸机参数后，指脉氧升至90%。12月10日患者CRP及PCT升高，停用莫西沙星，改用亚胺培南西司他丁抗感染治疗。12月11日患者再发呼吸急促，指脉氧下降至40%，氧合指数39.5mmHg，经俯卧位通气治疗后脉氧升至80%，充分准备后于13：20行体外膜肺氧合（ECMO）治疗。
ECMO的实施：
（1）导管置入术与设备连接
ECMO 在重症监护病房内进行，应用迈柯维（Maquet）ECMO套包，采用Maquet导管（直径分别为17F和21F），超声引导下静脉穿刺，以左侧股静脉为静脉引流端；右侧颈内静脉为动脉灌注端。采用VV模式，空氧混合器氧浓度设置为80%，初始转速3000~3500rpm，气流量及血流量均为4L/min，转流成功后氧饱和度升至98%。
（2）抗凝方案
全身普通肝素钠抗凝，负荷剂量1250U，后以750U/h持续泵入，维持激活全血凝固时间（ACT）在180~220秒，APTT在60~80秒。
（3）呼吸机参数
根据血气结果进行实时调整，ECMO成功后立即下调呼吸机参数（PEEP＜10cmH2O，FiO2＜60%），SIMV+PS模式。
（4）连续肾脏替代治疗（CRRT）串联ECMO
ECMO治疗前患者BUN和Scr有升高趋势（BUN 109.2mg/dl，Scr 284.6μmol/L），血钾 5.6 mmol/L，遂采用CRRT串联ECMO(模式图如图2），且CRRT运行期间动脉端和静脉端压力均在机器压力报警范围内（具体报警范围根据机器型号不同而定），根据患者的液体出入量、血压、心率及电解质等参数变化，调整CRRT治疗时间以及出超量，维持容量负平衡和内稳态。
图2 CRRT串联在ECMO管路的模式图
（5）其他治疗
继续抗PCP治疗，期间监测磺胺甲噁唑浓度（203.1μg/ml，治疗窗浓度50~150μg/ml）及甲氧苄啶浓度（13.6μg/ml，治疗窗浓度2~8μg/ml）均过高，下调剂量后复查磺胺甲噁唑浓度为182.3μg/ml，甲氧苄啶浓度为8.9μg/ml。
ECMO治疗的第2天，患者出现血流量不足，经床边胸片以及超声定位重新调整引流管位置后得到改善；第7天发现口腔、皮肤、泌尿道及导管穿刺部位出血，经减少肝素剂量、局部使用止血药、输注血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、留置声门下吸引及局部压迫等处理，出血得到控制。
12月19日复查床旁X线胸片示炎症较前稍好转（图3 B），将血流量和气流量均试验性下调至2L/min，空氧混合器氧浓度下调至0，患者通过自主呼吸试验。
图3 ECMO治疗前后床边胸片对比
A 为12月11日治疗前双肺弥漫性渗出性病变；
B 为12月19日治疗后炎症阴影改善
12月21日（ECMO第10天）因氧合器血栓形成，予停用肝素后撤除ECMO，并按压导管穿刺点60分钟。撤机后患者气道自净能力差，且呼吸机依赖，遂行气管切开术。12月21日患者出现发热，PCT及CRP指标上升，考虑多重耐药菌感染，加用替加环素及泊沙康唑并将激素减量，加强痰液引流，氧合指数维持在200~350mmHg，体温正常，感染指标下降。
2018年1月4日淋巴细胞百分比6.8%，CD4+细胞324个/微升，1月11日复查淋巴细胞比例升至20%，CD4+细胞升至901个/微升。2018年1月5日改气切处接高流量呼吸机氧疗。复查肺部CT炎症较前明显吸收，遗留条索状高密度影（图1C和图1D），患者于2月2日出院。
图1 胸部CT
C和D为2018年01月29日提示较前明显吸收，遗留条索状高密度影
随访1月后患者情况：体力基本恢复，声音无嘶哑。复查尿蛋白0.5g/24h，尿红细胞106个/微升，肌酐 112.3μmol/L，淋巴细胞比例 36%。CT示机化性肺炎（图1E和图1F），继续泼尼松10mg/d维持治疗。
图1 胸部CT
E和F为2018年2月28日提示机化性肺炎
讨论
PCP的诊断与治疗
PCP为机会性感染，好发于HIV感染、器官移植、使用激素和免疫抑制剂等患者。该患者以急进性肾炎综合征起病，确诊IgA肾病，经免疫抑制剂治疗2个月后出现细胞免疫和体液免疫功能缺陷，临床表现为发热、胸闷、干咳、进行性呼吸困难以及自发性皮下气肿，胸部CT示GGO样改变、G试验阳性、LDH升高以及PCR检测肺孢子菌DNA阳性，该患者PCP诊断明确。免疫缺陷患者继发重症肺部感染时，往往病情发展迅速，短期内可进展为ARDS，非HIV感染的免疫缺陷合并PCP患者的ARDS发生率高达43%，起病更为急骤，预后差，死亡率可达34％。本例患者诊断为继发性免疫缺陷病和PCP，经Co-SMZ联合棘白菌素，辅以激素等对症支持治疗，使得肺部感染得到控制，为ECMO的治疗奠定基础。
ECMO是一项新的呼吸循环支持技术，借助于循环血流泵与体外氧合器为核心组成的人工体外循环装置，以体外替代气体交换支持（VV-ECMO）和心脏替代支持（VA-ECMO）为目的的心肺支持。2009年CESAR研究显示，病情可逆的早期重症 ARDS 患者可通过 ECMO 治疗达到临床获益。随着ECMO设备的更新换代以及对此项技术的推广应用，ECMO救治的H1N1重症肺炎患者的生存率已升至63%~79%。但是对于全身应用抗凝药、严重出血或弥漫性血管内凝血、慢性疾病或恶性疾病的终末期、严重的免疫抑制及急性重度颅脑损伤等患者，一般不考虑使用ECMO治疗。国外有在艾滋病（AIDS）合并严重ARDS患者中成功运用VV-ECMO的报道，也有儿童恶性肿瘤合并严重PCP感染后应用ECMO成功救治的案例。本例患者入院后病情进展迅速，早期出现皮下气肿，氧合指数呈进行性下降，有使用ECMO治疗的指征。免疫缺陷虽然不是ECMO治疗的绝对禁忌证，但是我们希望通过应用ECMO 技术，避免出现呼吸机相关性肺损伤,因此，在积极抗 PCP 治疗的同时，等待患者免疫重建，为其争取恢复肺功能的时间。
但是，VV-ECMO仅仅是一项辅助呼吸支持技术，并没有病因治疗作用，且随着时间的增加，并发症会越来越多。因此，必须做好原发病和并发症之间的评估，权衡利弊后慎重选择VV-ECMO治疗。在本例VV-ECMO运行期间，将患者的呼吸机参数立即下调，动态评估患者的临床参数，进行自主呼吸试验，并适时终止ECMO的治疗。治疗过程中尽管出现血小板下降、黏膜出血以及导管渗血等不良事件，经输注多种血制品、调控肝素用量等积极措施，患者的出血情况得到控制，但仍出现氧合器局部血栓形成，极大影响了氧合器的使用寿命。
ECMO与CRRT联合应用
本例患者在使用ECMO治疗前，SCr、BUN和血钾有升高趋势，担心使用ECMO治疗后患者肾功能会继续恶化，故立即采用ECMO联合CRRT治疗。虽然没有足够的循证医学证据证明使用ECMO治疗会加重肾功能损害，但不能排除体外循环设备会增加机体炎症反应、消耗凝血因子、破坏血液成分和激活补体等，最终导致肾功能恶化。有研究表明，采用VV-ECMO治疗的重度ARDS患者中，有30%的患者并发急性肾损伤（AKI），且其生存率低于非AKI组（56%对87%）。对本例患者的救治启示是，ECMO联合CRRT治疗，确实可改善肾功能及减轻容量负荷，纠正电解质紊乱，有助于营养支持、消除液体量限制以及减少使用利尿剂。因此，对于肾功能损害的患者使用ECMO联合CRRT是较好的治疗方法，早期使用CRRT有利于疾病的转归。
ECMO与CRRT联合治疗会涉及两套环路之间的连接方式问题。
其一是两套环路是分别置管（并联法）还是利用现有管道加入CRRT环路（串联法）？实践证明，ECMO管路串联加入CRRT设施是安全有效的，无须额外增加体外抗凝剂，可以促进液体平衡、延长滤器的使用寿命，且将 CRRT 机器加入ECMO环路后可以精确调节液体平衡；其二是CRRT管路如何加入ECMO环路？圣雅各（Santiago）等认为，CRRT入口端通过一个三通连接在离心泵的后端，而出口端则在膜肺之前连接于另一端。鲁宾（Rubin）等发现在离心泵和氧合器之间通常压力是最高的，而在离心泵前静脉端的压力是负压力，尤其在低血压期间，通常担心会有空气栓塞的危险。由于Maquet公司提供的ECMO套包管路在离心泵后端仅保留一个三通连接口，无法按Santiago法连接，故我们进行改良，将CRRT入口端连接于氧合器后三通连接口，而出口端连接于氧合器前和离心泵之间仅有的一个三通连接口（如图2），此法可以克服空气栓塞以及ECMO管路三通接口少的局限性。实践证明，CRRT出入口处并未因压力高而报警，但存在再循环的问题。
小结
对于免疫功能缺陷的重症ARDS合并急性肾损伤患者，在ARDS传统疗法无效时，VV-ECMO联合CRRT治疗可以作为生命支持技术，此技术确实可为肺功能的恢复和免疫功能的重建赢得时间。选择合适的患者，适时启动和终止是ECMO治疗救治成功的关键。
来源：《中国医学论坛报》2021年4月8日A3-A5版
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