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肠道菌群作为人体“古老的新器官”，与宿主的协同进化历经数百万年。这一器官属性体现在四大核心特征：具备可测量的特定结构、执行不可替代的必需功能、存在清晰的分子作用机制、结构异常是疾病发生的重要原因。

菌群失调不仅与肠内疾病直接相关，更与九大类肠外器官疾病的发生发展密切相关。值得强调的是，菌群并非所有疾病的原发启动因素，但会在多种疾病的进程中通过诱发全身性低度慢性炎症、破坏肠屏障功能，推波助澜加重病情。在重症阶段，甚至因细菌易位（bacterial translocation）进入血液引发脓毒症等严重并发症，成为患者死亡的直接原因。

基于此认识，赵立平教授提出，FMT的本质可重新定义为菌群器官的移植，即通过移植健康供体的菌群，修复患者受损的肠道菌群结构、恢复其正常功能。要实现对菌群器官的精准移植，必须建立覆盖全流程的质量控制体系。

当前FMT临床应用的诸多问题，本质上是全流程质量控制的缺失。赵立平教授结合美国胃肠病学会（AGA）微生物组研究与教育中心6年的质控研究经验，从样本处理、数据分析、因果验证三大核心环节，提出了菌群移植与生态重构的质量控制标准，为规范化研究与临床应用奠定基础。相关成果即将发表于《自然·实验手册》（Nature Protocols）。

样本处理是菌群研究的基础，也是最易出现误差的环节，直接决定研究结果的真实性，核心质控要点体现在两个方面：

1. 粪便样本的保存与转运：多数实验室未重视保存液的选择，很多保存液无法让所有细菌停止生长，样本在室温转运或放置过程中，菌群结构会发生显著改变，导致后续分析结果失真。部分研究因样本处理不当，得出错误的相关菌群结论，甚至试图据此开发益生菌产品，造成科研与产业的资源浪费。

2. 微生物DNA的提取效率：常规试剂盒仅能提取约50%的微生物DNA，剩余因细菌细胞壁坚韧无法裂解，导致大量功能菌被漏检，无法反映菌群的真实结构。需优化细胞裂解方案，提高DNA提取的完整性，确保菌群分析的全面性。

传统基于门、纲、目、科、属、种的分类单元分析，是菌群研究的核心技术瓶颈，存在三大固有缺陷：数据库依赖性、分辨率天花板、单变量陷阱（详情参见“赵立平教授：基于稳定生态学关系的核心菌群TCG模型及其临床意义”）。这一方法会导致研究结果矛盾重重，如同一菌种被不同研究报道为“有益菌”“有害菌”或“无关联菌”，无法形成科学共识。

针对上述问题，团队提出基因组水平的、不依赖数据库的、聚焦互作的分析体系，核心要点包括：

1. 以高质量宏基因组组装基因组（HQMAGs）为基本单元：将宏基因组测序数据组装为完整度≥95%、污染率≤5%的HQMAGs，为每个基因组分配唯一通用标识（UUID），在1%ANI水平去重，实现接近菌株水平的高分辨率分析。分辨率较“种”水平(5%ANI)提升5倍以上，避免功能相反菌株的合并分析。

2. 聚焦菌群的生态互作关系：将肠道菌群视为复杂自适应系统，其核心特征是模块化结构与稳定的生态互作。通过挖掘菌群间“一起升一起降”的合作关系、“一升一降”的竞争关系，筛选出稳定互作的功能群，而非孤立分析单个菌种。这种方法可有效消除测序批次效应、操作误差等系统误差，实现不同实验室、不同时间跨度研究数据的整合分析。

3. 以功能群为单位关联宿主表型：突破单变量分析的局限，以功能群为基本单元，分析其丰度变化与宿主疾病症状、健康指标的相关性，精准揭示菌群结构与宿主健康的内在联系。

肠道菌群作为复杂系统，其与疾病的因果关系验证是研究的核心难点，仅靠相关性分析无法支撑临床干预的科学性。团队将传染病研究的科赫法则与流行病学的希尔九原则相结合，构建了科赫-希尔因果关系金字塔，将因果证据分为三个层级，为菌群研究的因果验证提供标准化框架：

1. 高强度证据：包括科赫法则的试验操控、时间序列、剂量-反应关系，是因果关系的核心证据。其中试验操控为最高标准，即“去除某一菌群/功能群，疾病消失；植入该菌群/功能群，疾病出现”；时间序列要求病因始终早于结果；剂量-反应关系要求菌群丰度变化与疾病严重程度呈剂量性依赖关联。

2. 中强度证据：包括关联强度、特异性、一致性，需通过多队列、多中心研究验证，虽无法直接证明因果关系，但可强化因果推断。

3. 低强度证据：包括生物学合理性、与现有知识的连贯性和类比性，要求研究结果符合基本生物学规律，与已证实的机制无根本性矛盾，可通过相似领域的研究结果进行类比。

该框架的核心价值在于，为菌群研究提供了明确的因果验证路径：研究需要尽可能积累高等级因果证据，而非仅停留在相关性分析。只有通过严谨的因果验证，确定的功能群/菌种才能成为可靠的临床干预靶点，保障菌群移植的科学性与有效性。

基于TCG模型与全流程质控标准，赵立平教授提出以基石功能群为核心的新一代菌群移植与生态重构策略，突破传统FMT的盲目性，实现肠道微生态干预的精准化、靶向化，核心包括基石功能群检测、移植、营养支持三大环节，形成闭环干预体系。

突破传统仅检测菌群DNA序列的单一模式，建立基因组+代谢产物+生物学效应的多维度检测体系：除检测基石功能群的基因组组成与功能基因丰度外，还通过肠屏障功能检测、粪便提取液的致癌活性检测、炎症活性检测和细胞毒性检测等，直接评估菌群的生物学效应。如肥胖患者干预前粪便提取液存在显著致癌活性，干预后致癌活性消失，这一结果不仅能验证干预效果，还能直观指导患者改善饮食行为与生活习惯。

新一代菌群移植摒弃传统“全菌群移植”模式，聚焦基石功能群的定向移植：一是筛选经营养干预后基石功能群占绝对优势的健康供体，经严格生物安全性检查后进行移植，提高供受体匹配度；二是在体外定向富集基石功能群，实现功能群的精准移植；三是分离基石功能群中的代表性菌株，开发活菌药物，摆脱对供体的依赖，提高移植的标准化与安全性。目前该策略已在近10家医院、20个适应证中开展临床研究，成为新一代FMT的核心发展方向。

基石功能群的增殖需要特定的营养物质，团队提出基石功能群可及性碳水化合物（基石碳水）概念，突破传统膳食纤维的认知局限：普通蔬菜水果中的膳食纤维虽无法被人体消化，但因结构复杂也无法被基石功能群有效利用，不具备扶持基石功能群的作用比较弱；而基石碳水是专门为基石功能群设计的、可被其特异性利用的非消化性发酵碳水化合物，能精准扶持基石功能群增殖，恢复其生态优势地位。目前首款基石碳水产品已获美国FDA临床试验批文，并完成Ⅱ期临床试验，证实其对基石功能群的特异性扶持效果。

肠道菌群移植与生态重构是肠道微生态干预的重要手段，其临床应用的规范化、精准化发展，依赖于对肠道菌群核心结构的深刻认知与全流程的质量控制。赵立平教授团队提出的TCG模型，首次明确了健康肠道菌群的核心结构是两大相互竞争的功能群，证明了基石功能群的生态优势地位是肠道微生态健康的核心标志；而样本处理、数据分析、因果验证的全流程质控标准，为菌群研究的科学性提供了保障；以基石功能群为核心的检测-移植-营养支持闭环策略，实现了从“盲目移植”到“精准重构”的跨越，为新一代菌群移植的临床应用奠定了基础。

肠道微生态系统作为人体健康的重要调节器，其研究与临床转化已成为精准医学的重要方向。以基石功能群为核心的精准干预策略，结合全流程的质量控制，将推动肠道菌群移植从经验性治疗向循证化、精准化治疗转变，为众多与菌群失调相关的疾病提供全新的治疗方案，让肠道微生态研究真正惠及广大患者。

赵立平 教授

上海交通大学生命科学技术学院

上海交通大学生命科学技术学院微生物学特聘教授，美国新泽西州立罗格斯大学生物化学与微生物学系冠名讲席终身杰出教授。美国微生物科学院ASM fellow。加拿大高等研究院CIFAR fellow。从2008年起，担任《国际人类微生物组联盟IHMC执行委员会》委员。2006-2012年担任《国际微生物生态学会》常务理事。2004-2009年担任《上海系统生物医学研究中心》常务副主任。2018-2024年美国胃肠病学会《微生物组研究与教育中心》科学顾问。

从事肠道菌群与代谢健康研究三十余年，发现首例可以引起肥胖的人体肠道病菌；开发了以肠道菌群为靶点的肥胖症、糖尿病营养治疗方案；建立了不依赖数据库的、基于生态功能群的微生物组数据分析技术平台；建立了“两个竞争性功能群”构成的核心菌群模型。在Science、Cell、PNAS、ISME Journal、Nature Communications、Nature Reviews Microbiology等刊物发表论文百余篇。2012年，美国《科学》周刊对他的研究工作做过专题报道。

中国医学论坛报  佟艳华 整理，感谢赵立平教授审阅