导 语

降低LDL-C的临床效益取决于降低LDL-C的幅度，而与使用哪种药物无关。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要可调节危险因素。他汀类药物仍然是降低LDL-C治疗的基础，依折麦布和前蛋白转化酶枯草蛋白酶-kexin 9型(PCSK9)抑制剂可进一步降低特定患者的心血管风险。降低LDL-C的临床效益取决于降低LDL-C的幅度，而与使用哪种药物无关。

最近有数据显示，低密度脂蛋白胆固醇与心血管风险降低之间存在着线性关系，因此，对于低密度脂蛋白胆固醇基线水平相对较低的个体，可以增加进一步的低密度脂蛋白胆固醇降低疗法。因此，有研究试图量化基线LDL-C水平与他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂降低LDL-C的程度之间的关系。这篇研究结果近日发表在JAMA Cardiology。

研究使用了3个随机、双盲、安慰剂对照降脂试验的数据：1. A to Z–TIMI 21; NCT00251576，2. IMPROVE-IT; NCT00202878 ，3. FOURIER; NCT01764633，所有试验都得到了所有相关机构审查委员会的批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。这些分析纳入的患者具体情况：3187名来自A to Z–TIMI 21研究，10680名来自IMPROVE-IT研究，25847名来自FOURIER研究。

研究人群的数据

基线LDL-C水平的中位数(四分位区间)为A to Z–TIMI 21组112.0 (95.0-131.0)mg/dL, IMPROVE-IT组83.0 (67.0-100.0)mg/dL, FOURIER组91.5 (79.5-108.5)mg/dL。在FOURIER中，17948人(69.4%)服用高强度他汀类药物，7844人(30.3%)服用中强度他汀类药物，1365人(5.3%)服用依折麦布。

研究结果显示，在低密度脂蛋白胆固醇基线水平较低的患者中，PSK9抑制剂evolocumab降低低密度脂蛋白胆固醇水平的百分比更高，从基线低密度脂蛋白胆固醇水平130mg/dl的59.4%（95%可信区间，59.1%-59.8%）到基线低密度脂蛋白胆固醇水平70mg/dl的患者中的66.1%（95%可信区间，65.6%-66.6%）（P<0.001）。相比之下，在相同的基线LDL-C水平范围内，辛伐他汀的差异较小（44.6%[95%CI，43.9%-45.2%]vs 47.8%[95%CI，46.4%-49.2%]；P<0.001），依折麦布的差异最小（25.0%[95%CI，23.3%-26.6%]vs 26.2%[95%CI，24.2%-28.1%]；P=0.007）。

基线LDL-C和LDL-C降低百分比与辛伐他汀、依折麦布和PCSK9抑制的关系

PCSK9是一种由肝脏产生的循环蛋白，与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合并被溶酶体降解。抑制PCSK9可减少LDLR的降解，从而提高LDL-C在循环中的清除率。LDLR和PCSK9都受到固醇调节元件结合蛋白-2的转录调控。在健康个体中，固醇调节元件结合蛋白-2通过增加LDLR的转录和PCSK9的产生来响应细胞内低胆固醇水平。这可能是因为在这类个体中，抑制PCSK9对降低LDL-C水平更为有效。

降低LDL-C的临床益处已被证明与LDL-C的绝对降低成正比，这些发现表明，假设持续降低LDL-C百分比，他汀类药物和PCKS9抑制剂的绝对LDL-C降低将比预期的更大。而如果PSK9抑制剂evolocumab使LDL-C降低6.6%，他汀类药物剂量翻倍可能才能达到这种预期值。这些数据对于逐步实现低密度脂蛋白胆固醇的目标是令人鼓舞的。

参考文献：JAMA Cardiol. Published online  November 13, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.6184

来源：MedSci梅斯