作者：中南大学湘雅三医院消化内科  聂凯  艾飞艳  王晓艳

2019年12月，患者因“腹泻2年，大便隐血持续阳性”首次就诊于我院中医科。腹泻表现为每日2~3次糊状便，无黏液脓血，伴乏力、头晕。查血红蛋白76g/L，大便OB（+）。小肠CTE显示：回肠第2~3段肠壁稍均匀增厚，强化扫描黏膜面明显强化，邻近肠系膜多发肿大淋巴结（大者短径约0.9cm）；十二指肠降段憩室。T.SPOT-TB（+），但结核抗体、PPD皮试均阴性。

当时诊断困境： 小肠CTE虽提示炎性改变，但缺乏典型克罗恩病（CD）的纵行溃疡、铺路石样改变；结核筛查呈矛盾结果；患者拒绝进一步行胶囊内镜或小肠镜检查。经艾灸、护胃及补充造血原料等对症治疗，症状部分缓解后出院，未能明确诊断。

图1 胶囊内镜（胶囊运行4小时23分至12小时1分，可见散在多个片状、横行或纵行糜烂）

转折点： 2020年4月再次因腹胀腹泻就诊于当地医院，完善大便OB阳性，胶囊内镜（胶囊运行4小时23分至12小时1分，可见散在多个片状、横行或纵行糜烂），内镜诊断：1.小肠炎 2.小肠血管显露 3.小肠憩室。入院后予以输血、调节肠道菌群、补铁等对症支持治疗。出院诊断：1.小肠病变性质待定，克罗恩病待排，2.缺铁性贫血，3.胆汁反流性胃炎，4.低蛋白血症。2020年10月，患者因同样原因再次入住当地中医院，查大便OB仍阳性，贫血持续存在。此时，消化科医生首次提出“小肠疾病导致慢性失血”的假设，但仍未跳出“炎症性肠病”的思维定式。

2021年7月，患者第一次入住我科。入院查体：营养不良，贫血貌，BMI 16.2kg/m²。实验室检查：Hb 68 g/L，白蛋白28.5 g/L，CRP 55.92 mg/L，ESR 39 mm/h。三次大便培养、CMV、艰难梭菌、免疫全套均阴性。ANA 1:160阳性（颗粒型），EB-DNA 1.171E+03拷贝/ml。小肠CTE复查显示回肠病变同前，未见进展。

图2 经肛小肠镜检查发现空肠远端及近段回肠多发环形狭窄，散在糜烂及不规则溃疡，溃疡最大径约0.8 cm，呈横向分布。

关键检查揭晓： 经肛小肠镜检查发现空肠远端及近段回肠多发环形狭窄，散在糜烂及不规则溃疡，溃疡最大径约0.8 cm，呈横向分布。活检病理示：检材零碎的小肠黏膜，局灶绒毛稍圆钝及隐窝延长，偶见分支，间质水肿，未见明显肉芽肿及非干酪样坏死。

MDT首次讨论：首次讨论倾向于隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE）。消化内科、影像科、病理科联合讨论认为，病变呈节段性分布、以狭窄为主、病理缺乏典型CD表现，倾向于“隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE）”。然而，CMUSE多为中年发病，且对激素反应良好，与患者55岁发病、病程迁延8年不符。诊断仍存疑虑，建议密切随访。

2021年9月3日，患者因“发热半月”再次入院。体温最高达40℃，伴咳嗽、咳痰。查体：双肺呼吸音粗，右肺少许湿啰音。血常规：WBC 8.2×10⁹/L，RBC 2.63× 10¹²/L，Hb降至68 g/L，PCT 0.31 ng/ml。胸部CT示双肺炎症，心包少量积液。

感染筛查迷局： 全血培养阴性，痰培养示大肠埃希菌及热带假丝酵母菌。考虑真菌为机会性感染，先经验性予哌拉西林他唑巴坦抗感染后体温恢复正常，但腹胀、腹泻无改善，消化道症状与感染不同步。

神经科会诊意外发现：神经内科会诊时详细追问病史，患者诉近年出现进行性听力下降、手足麻木，查体发现腱反射减弱。神经肌电图提示：多发慢性周围神经病，运动与感觉神经均有受累，以下肢为主；脱髓鞘伴轴索损害。头颅MRI示脑白质病变。

 图3  头部MRI提示脑白质病变

诊断线索串联： 消化症状（腹泻、腹胀、慢性失血）+恶病质（BMI 16.2）+周围神经病变+听力下降+脑白质病变+近亲婚配家族史，高度提示线粒体神经胃肠型脑肌病（MNGIE）。

图4  基因检测确诊： 外周血全外显子测序发现TYMP基因c.866A>G（p.His289Arg）纯合突变，其父母均为杂合携带者。

基因检测确诊： 外周血全外显子测序发现TYMP基因c.866A>G（p.His289Arg）纯合突变，其父母均为杂合携带者。血浆脱氧胸苷（dThd）水平检测达8.6μmol/L（正常<0.05），脱氧尿苷（dUrd）12.3 μmol/L（正常<0.05）。白细胞胸苷磷酸化酶（TP）活性检测<5%正常值。最终确诊为线粒体神经胃肠型脑肌病（MNGIE）。

关键问题剖析

问题一：为何MNGIE如此易误诊为炎性肠病？

MNGIE与CD/UC在消化道表现上有显著重叠：两者均可表现为腹痛、腹泻、肠壁增厚、溃疡形成。

但MNGIE有其独特特征，包括以下4个方面。

1.  疾病谱更广：除肠道症状外，常合并眼外肌麻痹、周围神经病、听力下降、脑白质病变等多系统损害。

2.  病理特征不同：MNGIE肠黏膜活检表现为绒毛钝缩、隐窝延长，但无肉芽肿、无裂隙样溃疡。

3.  影像学差异：MNGIE的小肠病变以均匀增厚为主，强化明显，但狭窄相对均匀，瘘管、脓肿少见。

4.  家族史关键：本例患者父母近亲婚配是重要诊断线索，CD则多为散发。

问题2：如何把握基因检测的时机与指征？

本病例从首次就诊到确诊历时8年，关键转折在于MDT时主动提出基因检测。我们建议对以下“预警红线”患者应尽早行基因筛查：

•  小肠疾病+神经系统症状（周围神经病、眼肌麻痹、听力障碍）；

•  不明原因消瘦（BMI<18）+慢性消化道症状；

•  近亲婚配家族史+早发消化系统疾病；

•  常规IBD治疗无效或反应不佳；

•  头颅MRI提示脑白质病变。

问题3：MNGIE的阶梯式诊断流程如何建立？

参考国际MNGIE诊断标准，推荐以下流程：

• 第一阶段（临床筛查）：同时存在胃肠动力障碍、恶病质、神经系统症状三联征；

• 第二阶段（实验室筛查）：血浆dThd>3 μmol/L或dUrd>5 μmol/L；

• 第三阶段（功能检测）：白细胞TP酶活性降低；

• 第四阶段（基因确诊）：TYMP基因纯合或复合杂合突变；

本病例符合全部四阶段标准，诊断等级为确诊。

MNGIE：被低估的罕见病

MNGIE是一种常染色体隐性遗传病，由TYMP基因突变导致胸苷磷酸化酶（TP）活性缺失，造成血浆脱氧核苷蓄积，进而损害线粒体DNA复制。全球报道不足200例，患病率约1/1,000,000。

临床分型与预后:

•  早发型（<40岁）：病情进展迅速，平均生存期35-37岁

•  晚发型（>40岁）：症状较轻，本例55岁发病属于罕见晚发型

•  存活率：>50岁患者5年存活率仅5%，本例确诊时已属疾病晚期

消化内科医师必须警惕的特征:

1.  假性肠梗阻：约57%患者以胃肠道症状首发，表现为腹胀、呕吐，但肠镜常无明显异常

2.  吸收不良：由于肠壁平滑肌线粒体功能障碍，导致营养吸收障碍，表现为低蛋白血症、贫血

3.  对IBD治疗无反应：激素、免疫抑制剂治疗无效是本病的"反向指征"

消化内科点评：

本病例最深刻的教训在于，当我们面对“不典型IBD”时，应建立“诊疗时钟”概念——若规范治疗3个月无效，必须重新审视诊断。MNGIE与IBD的核心区别在于多系统受累，特别是神经系统症状的隐匿性出现。建议对所有慢性小肠疾病患者常规询问听力、视力变化及家族史。

神经内科点评：

患者周围神经病变以轴索损害为主，伴脱髓鞘改变，这是MNGIE的典型电生理特征。我们遇到不明原因的慢性进行性眼外肌麻痹或周围神经病时，也应主动追问消化道症状。跨科室的'症状串联'是诊断罕见病的关键。

医学遗传科点评：

近亲婚配家族史是本病例的诊断突破口。TYMP基因c.866A>G突变在中国南方人群中携带率约0.3%，近亲婚配使纯合子概率提升至25%。对于基层医院，当遇到家族聚集的慢性消耗性疾病，应首选家系图谱分析，再决定基因检测范围。

营养科点评：

患者入院时NRS-2002评分6分，重度营养不良。MNGIE的营养支持有其特殊性：需避免过度喂养加重代谢负担，推荐中等热量密度25 kcal/（kg·d）、高蛋白1.5 g/（kg·d）的肠内营养配方。本例患者经3个月营养干预，白蛋白从28.5 g/L升至35.2 g/L，为后续治疗奠定基础。

中南大学湘雅三医院消化内科王晓艳教授点评：

本病例的“一波三折”本质上是罕见病诊断困难的缩影。第一次曲折在于将MNGIE误认为功能性消化不良；第二次曲折在于CTE表现误导为IBD；第三次曲折在于发热感染掩盖了原发病；第四次曲折才通过MDT和基因检测揭晓真相。整个过程历时8年，给患者及家庭带来巨大负担。

四大启示

作者简介

王晓艳

中南大学湘雅三医院

湘雅三医院消化内科主任、国家临床重点专科学科带头人、二级教授、博导

“湖南省医学领军人才”“湖南省创新群体带头人”

中华医学会消化病学分会 委员

中国医师协会消化医师分会 常务委员

湖南省医学会消化病学委员会 主任委员

中华医学会消化内镜学分会大数据协作组 副组长

中华医学会消化病学分会IBD学组 委员

湖南省炎症与肿瘤重点实验室 主任

湖南省消化内镜微创诊治临床医学研究中心 主任

湖南省医学会超声内镜学组 组长

主要从事消化系统疾病内镜诊治、消化系统炎症与肿瘤的基础及临床研究。擅长EUS、ESD及ERCP等内镜诊治技术。主持国家自然科学基金区域重点项目及面上项目7项，以通讯作者在Cell metabolism、Nature Communications、EClinicalMedicine、Diabetes Care等期刊发表SCI论文近100篇，IF>10分的18篇。获湖南省科技进步奖及教学奖5项，获国家专利7项，转化1项。

艾飞艳

中南大学湘雅三医院

中南大学湘雅三医院消化内科博士，副主任医师

中国医师协会内镜医师分会小肠内镜学组委员

湖南省康复医学会消化病康复专业委员会肠道微生态学组副组长

湖南省女医师协会肠道微生态健康专委会常委

湖南省女医师协会消化专委会委员

湖南省健康管理学会疑难肠病专委会委员

湖南省小肠疾病诊疗联盟秘书

湖南省IBD医师联盟成员

聂凯

中南大学湘雅三医院

博士，湘雅三医院消化内科主治医师

中华医学会消化病学分会微生态学组委员

中华医学会消化病学分会流行病学协作组委员

消化病学分会IBD学组青年俱乐部成员

欧洲炎症性肠病组织壁报及基金评审

韩国肠病协会杰出研究者奖得主

KASID青年研究奖得主

亚洲炎症性肠病组织杰出壁报奖得主

2024年IBD-PicShow大赛第一名

全国消化年会优秀论文奖

ESI 高被引和热点论文作者

主要从事消化道疾病及内镜下诊疗、炎症性肠病的基础及临床研究。主持国自然青年基金和省自然青年基金各1项，参与国家自然科学基金4项，一作和通讯在Gastroenterology等杂志发表论文。担任杂志JCC Plus编委、SCI杂志Science advance, Clinical Infectious Diseases、Inflammatory bowel diseases,等SCI杂志审稿人。受邀在亚洲炎症性肠病组织年会、韩国肠病国际会议、全国消化年会上口头交流，并在DDW、ECCO、APDW、AOCC、IDDF、CGC等消化领域大会壁报交流。荣获多项Academic Grant、Travel Grant奖励。