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近年来，程序性死亡受体1（PD-1）、PD-1配体（PD-L1）抑制剂在肿瘤治疗领域大放异彩，改变了包括肺癌、肝癌、黑色素瘤在内的10余种肿瘤的治疗现状，成为免疫治疗的一张王牌。
PD-（L）1抑制剂的作用机制是通过恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，最终达到控制与清除肿瘤的目的，所以，一旦起效后，将给患者带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。
但需要提醒的是，PD-（L）1抑制剂的使用是有很多讲究的，如果将它们和某些药物同时使用，很可能让免疫疗效大打折扣，或者产生意想不到的副作用、甚至可能缩短患者的生存期。
免疫抑制剂
在使用PD-（L）1抑制剂后，患者可能会出现皮疹、免疫性肠炎、免疫性肺炎的等不良反应，遇到这些情况，医生通常会给病人使用糖皮质激素或者其他免疫抑制剂，来减轻这些不良反应。
那么它对PD-（L）1抑制剂疗效的影响到底有多大呢？
2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项研究结果表明，小剂量激素可改善患者免疫治疗不良反应且不影响疗效，但大剂量激素可能干扰疗效。
该研究分析了2011年至2017年间640例接受了免疫治疗的肺癌患者资料，并根据基线时使用类固醇的剂量将他们进行了分组：≥10 mg/d泼尼松（或等效剂量）对比<10 mg /d类固醇。
结果显示，与使用泼尼松＜10 mg的患者相比，90例使用泼尼松≥10 mg的患者中位总生存时间较其余缩短了近6个月。
另外， 2020年美国癌症研究协会（AACR）年会中公布的一项研究显示，使用肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂英夫利昔单抗来处理免疫治疗相关不良反应，会令部分接受免疫治疗的恶性黑色素瘤患者的中位生存期（mOS）从 27 个月缩短至 17 个月，足足缩短了10个月。
接受PD-（L）1抑制剂和免疫抑制剂治疗的患者总生存期
广谱抗生素
发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》上的一项前瞻性多中心队列研究发现，在免疫治疗开始前使用抗生素的患者，其总生存期会大大缩短，且这种作用在所有癌种中都比较明显。
这项队列研究中纳入了来自两个中心的196例患者，包括119例非小细胞肺癌患者，38例黑色素瘤患者，其他癌种39例患者。
研究人员把30天作为一个分界线，在免疫治疗前30天使用过抗生素的患者分为pATB组，其他的为非pATB组。在非pATB组中，在免疫治疗期间进行过抗生素治疗的单独分为一个亚组（cATB）。结果发现，两组的总生存期相差了13倍左右。
pATB组的中位总生存（OS）期仅有2个月，对免疫治疗响应不佳的比例为81%；非pATB组的中位OS为26个月，对免疫治疗响应不佳的比例为44%。
在不同癌种的亚组分析中，也看到了一致的结果：免疫治疗前使用抗生素，会缩短患者的OS。
在非小细胞肺癌患者中，pATB组的OS仅为2.5个月，非pATB组的OS为 26个月；黑色素瘤患者中两组的OS分别为 3.9个月和 14个月；其他癌种中，两组的OS分别为1.1 和 11个月。
在免疫治疗期间使用抗生素似乎没什么影响，cATB组和非pATB组整体表现基本一致。也就是说，在治疗过程中使用抗生素则影响不大。
那么问题来了，为什么用过抗生素的患者，使用PD-（L）1抗体的效果就差呢？
研究人员分析，在使用广谱抗生素后，人体内的肠道微生物就被不分青红皂白杀死了，相当于部分破坏了患者的免疫系统，而PD-（L）1抗体要发挥最大的疗效，需要肿瘤患者有一个健全的免疫系统。
为了验证这一结论，“疯狂”的科学家们还做了很有意思的“粪便移植”实验：
首先，给一群健康老鼠吃抗生素，连吃3天，破坏它们的肠道菌群；然后，给它们吃肿瘤患者的粪便，A组吃PD-1无效患者的粪便，B组吃PD-1有效患者的粪便，目的是把人的肠道微生物“移植”到小鼠体内，研究它们的作用；接下来，给这些“移植”的老鼠注射肿瘤细胞，人为地让老鼠“得肿瘤”；最后，再给老鼠注射PD-1抗体，去治疗它们的肿瘤。
结果发现，吃过PD-1有效患者粪便的小鼠，经过PD-1抗体治疗之后，肿瘤得到了部分控制；而那些吃过PD-1无效患者粪便的小鼠，对PD-1抗体治疗完全没有效果。
该试验验证了肠道菌群确实可以在一定程度上影响PD-（L）1抗体治疗的效果。
类似的研究还有很多，《科学》（Science）杂志发表文章也证实：如果患者在免疫治疗前后（治疗前两个月+治疗开始后一个月）使用过广谱抗生素，会导致机体肠道菌群紊乱，进而影响免疫治疗效果。
不过，这也并不是说肿瘤患者在使用PD-1期间出现了感染也不能使用抗生素。要知道，肿瘤患者一旦出现感染，又没有得到及时的治疗，可能会引发感染性休克、心力衰竭、急性肾衰竭、呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血等并发症，甚至是死亡。
所以，对于要不要使用抗生素这个问题，最靠谱的方法就是请医生根据患者的风险/获益比来决定。
抑酸药
抑酸药又叫质子泵抑制剂，它可以抑制胃酸的分泌来保护胃黏膜，常用的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等都属于这类药物。
有研究发现，抑酸药也会影响PD-（L）1的疗效。
在一项涉及757例患者的临床试验中，有234例患者在接受阿替利珠单抗治疗期间的同时使用了质子泵抑制剂，结果显示，没有使用过质子泵抑制剂的患者和这234例患者的中位OS分别为14.5个月和9.6个月，相较而言缩短了近5个月，且生存风险增加 26%。
而瑞士沃州大学中心医院Homicsko报告显示，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗黑色素瘤时，若同时接受质子泵抑制剂治疗并发症，会使患者的客观缓解率减半，无进展生存期和OS也几乎减半。
研究者认为，抑酸药可引起肠道菌群失调、细菌丰富度降低和 T 细胞耐受性增强，从而降低了免疫治疗疗效。
来源：好医术肿瘤学院
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