作者：张 威1 陈义珍1 桑永浩1 张 磊2 王亿平2

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.05.005

[基金项目] 2021年重大疑难疾病中西医协同攻关项目(皖中医药发展秘[2021]70号);国家中医优势专科(国中医药医政函[2024]90号);合肥市科技局生命健康专项(GJ2022SM03)

[作者单位] 1安徽中医药大学第一临床医学院(合肥,230031);2安徽中医药大学第一附属医院肾内科

[通信作者] 王亿平(E-mail:wypwyp54@aliyun.com)

摘 要 目的:探讨沙库巴曲缬沙坦对持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者残余肾功能的影响。 方法:回顾性分析安徽中医药大学第一附属医院肾内科随访的CAPD患者资料,根据是否口服沙库巴曲缬沙坦分为观察组(34例)和对照组(38例),观察时间12个月。收集两组患者一般资料、血生化、残余肾功能指标[24 h 残余尿量、残余肾尿素清除指数(Kt/V)、残余肾肾小球滤过率(GFR)]、腹膜 Kt/V、总 Kt/V,左室射血分数(LVEF)、脑利钠肽(BNP),记录不良反应。 结果:两组患者基线临床指标无统计学差异。随访12个月后,两组患者的残余肾功能指标(24 h残余尿量、残余肾GFR、腹膜Kt/V、总Kt/V)均下降,且除残余肾Kt/V外,均呈现显著的组别×时间交互作用(均P交互<0.05)。基线时残余肾功能各指标在组间无统计学差异(均P组间>0.05)。残余肾Kt/V无交互效应(B交互=-0.173,P交互=0.105),但观察组显著高于对照组(B组间=0.181,P组间=0.041),且基线值高于治疗后(B时间=0.277,P时间<0.001)。心功能方面,LVEF存在显著交互作用(P交互=0.005),但12个月后组间差异不显著(P组间=0.293);BNP无交互效应(P交互=0.167),观察组显著低于对照组(B组间=-243.347,P组间<0.001),时间效应不显著(B时间=-4.745,P时间=0.199)。血生化指标中,血清甲状旁腺激素和血磷均有显著交互作用(均P交互<0.01),12个月后观察组值显著低于对照组(均P组间<0.01)。血钙、血钾、血钠、血氯无交互效应;主效应显示仅血氯组间差异显著(B组间=0.993,P组间=0.039),而血钙时间效应显著(B时间=-0.178,P时间<0.01)。观察组干咳2例(5.9%),对照组血管性水肿2例(5.6%)。 结论:沙库巴曲缬沙坦可有效延缓CAPD患者残余肾功能的丢失,改善心功能,降低血磷水平。

关键词 沙库巴曲缬沙坦  持续性非卧床腹膜透析  残余肾功能

Sacubitril-valsartan on residual renal function in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis

ZHANGWei1, CHENYizhen1, SANGYonghao1, ZHANGLei2, WANGYiping2

1The First Clinical Medical College of Anhui University of  Chinese Medicine,  Hefei  230031, China

2Department of Nephrology, The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China

Corresponding author：WANG Yiping(E-mail: wypwyp54@aliyun.com)

ABSTRACTObjective:To investigate the effect of sacubitril-valsartan on residual renal function (RRF) in patients with continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD).Methodology:A retrospective analysis was conducted on 72 CAPD patients followed up in the Department of Nephrology of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine. The patients were divided into an observation group (n=34) and a control group (n=38) based on whether they were taking sacubitril/valsartan. The observation period was 12 months. General data of the two groups, including gender, age, body mass index, dialysis age, dialysis dose, 24-hour ultrafiltration volume, and primary disease, were collected. Baseline clinical data included blood pressure, renal function, electrolytes, residual renal function indicators (urine volume, residual renal Kt/V, residual renal GFR), peritoneal Kt/V, total Kt/V, left ventricular ejection fraction, and brain natriuretic peptide (BNP), and adverse reactions were recorded.Results:A total of 72 patients were finally included. There were no significant differences in demographic characteristics and baseline clinical indicators between the two groups (P>0.05). During the 12-month follow-up, the residual renal function indicators (24-hour residual urine volume, residual renal GFR, peritoneal Kt/V, total Kt/V) of both groups decreased, and except for residual renal Kt/V, there were significant group × time interaction effects (allPinteraction <0.05). There were no significant differences in the indicators of residual renal function at baseline among the groups (allPbetween groups >0.05). There was no interaction effect on residual renal Kt/V (Binteraction=-0.173, Pinteraction=0.105), but the observation group was significantly higher than the control group (Bbetween groups=0.181,Pbetween groups=0.041), and the baseline value was higher than that after treatment (Btime=0.277,Ptime <0.001). In terms of cardiac function, there was a significant interaction effect on LVEF (Pinteraction = 0.005), but there was no significant difference between the groups after 12 months (Pbetween groups = 0.293); there was no interaction effect on BNP (Pinteraction = 0.167), but the level in the observation group was significantly lower than that in the control group (Bbetween groups = -243.347,Pbetween groups <0.001), and the time effect was not significant (Btime = -4.745,Ptime = 0.199). In terms of blood biochemical indicators, there were significant interaction effects on blood parathyroid hormone and blood phosphorus (bothPinteraction <0.01), and the values in the observation group were significantly lower than those in the control group after 12 months (bothPbetween groups <0.01). There were no interaction effects on blood calcium, potassium, sodium, and blood chloride; the main effect showed that only blood chloride had a significant difference between the groups (Bbetween groups = 0.993,Pbetween groups = 0.039), while the time effect on blood calcium was significant (Btime = -0.178,Ptime <0.01). During the follow-up period, two cases (5.9%) in the observation group had dry cough, and two cases (5.6%) in the control group had angioedema.Conclusion:Sacubitril-valsartan can effectively delay the loss of RRF, improve cardiac function, and reduce serum phosphorus levels in CAPD patients.

Key words Sacubitril/valsartan   continuous ambulatory   peritoneal dialysis   residual renal function

目前全球约11%的终末期肾病患者行腹膜透析(PD)治疗[1],近10年间我国PD患者人数增长超过十倍[2]。国际腹膜透析学会认为,PD相关感染、心血管疾病、死亡率、技术生存期、生活质量等核心指标的观察和评估对于改善和提高PD患者生活质量具有重要意义[3]。保护残余肾功能(RRF)对于控制上述核心指标至关重要,包括药物治疗、调整透析方案、低蛋白饮食和控制RRF损伤因素等[4]。沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂(ARNI)-沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)-缬沙坦组成的一种复合制剂[5],基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂在RRF保护中的循证医学证据[6]以及ARNI的利钠、利尿生理作用和现有的沙库巴曲缬沙坦肾脏保护的证据[7],进一步研究沙库巴曲缬沙坦对于PD患者RRF保护作用具有重要意义。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦对持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者RRF的影响。

对象和方法

研究对象 本研究回顾性选取 2021-10-01至2023-12-31在安徽中医药大学第一附属医院肾内科随访的CAPD患者。入选标准:(1)年龄≥18岁;(2)行CAPD治疗>12周。排除标准:(1)4周内发生PD相关性腹膜炎;(2)12周内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、心血管重建手术或脑血管意外;(3)曾接受过肾移植;(4)严重的肝脏疾病;(5)酗酒或滥用药物,恶病质以及精神异常者;(6)入组前4周仍在使用利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/ARB的患者;(7)无尿患者。本研究获得安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审核批准(批号:2021AH-73),所有患者均签署书面知情同意书。

治疗方案 所有患者均采用CAPD,透析液均为(乳酸盐G 1.5%)(成都青山利康)2 L∶30 g葡萄糖(国药准字H20065911)或(乳酸盐G 2.5%)(成都青山利康)2 L∶50 g葡萄糖(国药准字H20065912),常规交换透析液3～4次/d,2 L/次,并在PD中心门诊定期随访,依据患者情况,调整药物和透析方案,记录患者临床数据和不良反应发生情况。依据患者是否口服沙库巴曲缬沙坦分为观察组(口服沙库巴曲缬沙坦,50～100 mg/次,2 次/d)和对照组。观察时间12个月。

临床资料收集 患者一般资料包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、透析龄、透析剂量、原发疾病等。收缩压、舒张压;血清肌酐、血尿素氮、血尿酸、甲状旁腺激素;血电解质:钙、磷、钾、钠、氯。24 h残余尿量、残余肾尿素清除指数(Kt/V)、残余肾肾小球滤过率(GFR)、腹膜Kt/V、总Kt/V;左室射血分数(LVEF)、脑利钠肽(BNP)。

统计学方法 本研究采用《IBM SPSS Statistics 27.0》统计软件进行数据分析,所有假设检验均采用双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。对连续变量首先通过Shapiro-Wilk检验评估数据正态性:若符合正态分布,定量数据以均数±标准差表示,定性资料以例(%)表示,组内比较根据正态性对差值进行独立样本t检验或者Mann-Whitney U检验,重复测量资料的比较采用广义估计方程。若数据呈非正态分布(P<0.05)或为等级资料,则以中位数(四分位间距)描述,组内纵向比较采用Wilcoxon符号秩检验,两独立组间比较采用Mann-Whitney U检验(即Wilcoxon秩和检验)等。

结 果

基线资料 本研究最终纳入72例患者,观察组34例、对照组38例。两组患者在性别、年龄、BMI等人口学特征及基线临床指标包括血压、透析龄、透析剂量、原发疾病、24 h超滤量、24 h 残余尿量、甲状旁腺激素、血红蛋白、血清白蛋白、血尿素氮、血清肌酐、残余肾GFR、残余肾Kt/V、降压药及利尿剂使用情况等方面未见显著差异(表1)。

表1  两组患者的基线资料比较

BMI:体质量指数;24 h超滤量=24 h腹膜透析液总出量-24 h腹膜透析液总入量

残余肾功能指标 12个月后,两组患者的24 h残余尿量、残余肾GFR、残余肾Kt/V、腹膜Kt/V及总Kt/V均较基线降低。交互作用分析显示,除了残余肾Kt/V(P交互=0.105),其余指标均存在显著的组别与时间交互效应(24 h残余尿量:P交互<0.001;残余肾GFR:P交互=0.002;腹膜Kt/V:P交互<0.001;总Kt/V:P交互=0.012)。基线时各指标在组间无显著差异(均P>0.05),而12个月后观察组各指标均显著高于对照组(24h残余尿量:P组间=0.001;残余肾GFR与腹膜Kt/V:均P组间<0.001;总Kt/V:P组间=0.002)。广义估计方程进一步显示,残余肾Kt/V在观察组显著高于对照组(B组间=-0.181,P组间=0.041),且基线值显著高于治疗后(B时间=0.277,P时间<0.05),提示时间与组别对其影响相互独立(表2)。

表2  治疗前后残余肾相关指标的变化

Kt/V:尿素清除指数;GFR:肾小球滤过率

心功能指标 交互作用分析显示,LVEF在组别与时间之间存在显著交互效应(P交互=0.005),但12月后两组间差异不显著(P组间=0.293)。BNP未发现显著交互作用(P交互=0.167),其组别主效应显著,观察组水平低于对照组(B组间=-243.347,P组间<0.001);时间主效应不显著(B时间=-4.745,P时间=0.199)(表3)。

表3  治疗前后 LVEF及BNP水平变化

LVEF:左心室射血分数;BNP:脑利钠肽

甲状旁腺激素及电解质 交互作用分析显示,治疗12个月后,甲状旁腺激素(P交互=0.003)与血磷(P交互<0.001)存在显著的组别与时间交互效应。基线时两组间无显著差异,12个月后观察组均显著低于对照组(P组间=0.002;P组间<0.001)。其余电解质指标均未发现显著交互作用。主效应分析显示,仅血氯在观察组显著高于对照组(B组间=0.993,P组间=0.039);时间主效应方面,仅血钙在治疗后显著降低(B时间=-0.178, P时间<0.001),其余电解质时间效应均不显著(表4)。

表4  治疗前后甲状旁腺激素(PTH)及电解质水平比较

不良反应 观察组出现干咳2例(5.9%),对照组出现血管性水肿2例(5.6%),差异均无统计学意义。

讨 论

RRF是评估PD患者预后的关键指标,更是维持内环境稳态的重要生理基础[8]。RRF丧失会导致无尿患者生存率下降,并增加其营养不良[9]、钙磷代谢紊乱[10]及心血管事件的发生风险[11]。因此,延缓RRF丢失对PD患者维持全身代谢稳态、改善长期预后至关重要。本研究依托真实世界PD人群数据,分析了在常规治疗基础上联合沙库巴曲缬沙坦,对CAPD患者RRF及心功能变化的影响。研究结果显示,经过12个月的治疗,观察组患者残余肾Kt/V、残余肾GFR及24 h残余尿量等关键指标显著优于对照组,且RRF下降幅度较小,心功能改善效果更为显著。这一结果提示,沙库巴曲缬沙坦在延缓PD患者RRF丢失、改善心功能方面可能具有潜在的临床价值,与既往关于该药物对PD合并射血分数保留的心力衰竭患者具有心肾保护作用的研究结论一致[12]。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂,其保护机制可能源于多靶点协同作用,一方面,缬沙坦成分选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素1型受体(AT1)的结合,通过抑制血管收缩与醛固酮释放,促进水钠排泄,降低肾小球内压,减轻肾脏的高灌注与高滤过状态。另一方面,沙库巴曲能抑制中性内肽酶(NEP),增加其作用的底物,进而提升利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽及其他内源性血管活性肽的水平,以此对抗神经激素过度激活[13-14]。这些作用可引发利钠、利尿、血管舒张和反调节RAAS(提高血管紧张素Ⅱ水平)等多重效应,通过改善肾小球血流动力学[15],实现对PD患者RRF的保护,这与本研究中,观察组患者残余肾Kt/V及残余尿量相对更优的结果一致。与传统RAAS抑制剂不同,后者可能因过度扩张出球小动脉导致肾小球滤过率骤降,而沙库巴曲缬沙坦借助ARB与NEP抑制的协同作用,能更为平衡地调节入球与出球小动脉张力,减少GFR的急性波动,从而更安全地保护RRF[16]。此外,二者联用,还可避免单一NEP抑制可能引发RAAS的不当激活[17]。本研究还发现,观察组患者的血磷及iPTH水平显著低于对照组。这一结果可能与沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽活性有关,通过间接影响磷的重吸收与排泄,在调控矿物质骨代谢异常的同时,减轻残余肾单位的高滤过损伤,最终实现对RRF的间接保护。

既往的相关证据表明,心力衰竭是PD患者中的主要死亡原因[18],自2014年的PARADIGM-HF发表至今,已有多项证据支持沙库巴曲缬沙坦用于透析合并心力衰竭患者的治疗[19-20],张聪等[21]近期的研究也进一步证实,PD患者口服沙库巴曲缬沙坦可以有心脏获益。基于此,本研究评估了患者口服沙库巴曲缬沙坦12个月后的LVEF和BNP水平,结果显示,观察组LVEF和BNP水平均优于对照组。这一结果的机制可能在于,该药物能减少左心室细胞外基质重塑(LVEMR)[22],防止心肌细胞死亡,改善心肌氧供[23],进而间接保护RRF。需要说明的是,沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂,在使用的早期会提升BNP 的浓度,因此有学者提出“对使用 ARNI的患者,仅检测不受脑啡肽酶影响的无活性片段N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)可能更为谨慎”[23]。但近期的研究分析显示[24],NT-proBNP与BNP在预后评估上具有稳定且显著的相关性。由于本研究数据库中NT-proBNP检测率较低,故选择数据更完整的BNP来辅助验证沙库巴曲缬沙坦的心肾保护作用。高血压是推动慢性肾脏病进展的关键因素,一直以来备受肾科医生关注。沙库巴曲缬沙坦可同时作用于RAAS和利钠肽系统,发挥双效降压作用。多项临床试验证实,无论是非透析的慢性肾脏病患者[25],还是已进入透析阶段的终末期肾病患者[26],使用沙库巴曲缬沙坦降压均能体现出卓越的有效性和良好的安全性。

CKD 患者肾功能的进行性恶化,涉及肾小球高压、高滤过、氧化应激增强、炎症反应及肾纤维化等多重病理机制[27]。而PD患者常因透析液生物相容性差及反复腹膜炎等因素,引发腹腔微炎症状态,进而激活全身性炎症反应,导致白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎症因子水平持续升高,直接损伤残余肾单位,研究表明,沙库巴曲缬沙坦可通过阻断RAAS、增强利钠肽活性,减少炎症因子释放及活性氧等氧化应激产物的生成,从而阻断病理级联反应,实现肾脏保护[28],并改善肾脏组织学病变 [29]。Zhu等[30]回顾性分析了138例患者发现,沙库巴曲缬沙坦通过提升利钠肽水平,不仅能抑制炎症反应,还可减轻血管内皮损伤,通过促进一氧化氮释放、抑制内皮素1,改善肾脏微循环灌注,这对因容量波动或血管病变导致肾灌注不足的PD患者具有重要保护意义。

在12个月的治疗期间,本研究观察组有2例(5.9%)患者出现干咳,对照组有2例(5.6%)患者出现血管性水肿;两组均未出现低血压、高钾血症等典型用药风险[31],这一结果证实,沙库巴曲缬沙坦在CAPD患者中具有良好的安全性和临床耐受性。

本研究亦存在一定局限:(1)本研究为单中心的回顾性研究,样本量较少,不可避免地存在选择偏倚;(2)观察时间较短,无法对长期的安全有效性做出评估;(3)标志物的选择有限,如没有收集炎症因子等指标,且没有进行机制验证等。

综上所述,本研究发现沙库巴曲缬沙坦可有效延缓CAPD患者RRF的丢失,并在控制血压的同时改善患者的心脏功能。未来将进一步开展沙库巴曲缬沙坦针对PD患者的多中心、大样本前瞻性随机双盲安慰剂对照研究以评估沙库巴曲缬沙坦在PD人群中的残余肾保护作用及生存获益。

参考文献

[引用本文]张威、陈义珍、桑永浩、张磊、王亿平. 沙库巴曲缬沙坦对持续性非卧床腹膜透析患者残余肾功能的影响[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(5): 427-434.

ZHANG Wei, CHEN Yizhen, SANG Yonghao, ZHANG Lei, WANG Yiping. Sacubitril⁃valsartan on residual renal function in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(5): 427-434.