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【大咖话乳癌】任国胜教授谈HER2阳性乳腺癌脑转移治疗进展

2021-08-05作者：王国平主编账号资讯

乳腺癌非原创

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已顺利落下帷幕，精彩纷呈的学术盛会传递了临床肿瘤学界的前沿新知和最新进展，为未来临床研究的开展提供了新思路新方向，也为临床实践的落地提供了新理念新策略。近年来，晚期乳腺癌的治疗手段不断丰富，显著改善了患者的预后，其中乳腺癌脑转移的治疗也在全身系统治疗和局部治疗两方面聚力，取得了突破性进展。本文特邀任国胜教授系统梳理HER2+乳腺癌脑转移治疗现状，分享观点，展望未来。

T-DXd治疗HER2+乳腺癌脑转移患者：DESTINY-Breast01研究亚组分析

DESTINY-Breast01是一项正在开展的多中心、开放标签、两部分II期临床研究，意在探索T-DXd治疗T-DM1经治的HER2+成人转移性乳腺癌患者的疗效。截至2019年8月1日，研究纳入了24例基线经治的、无症状且无需治疗控制症状的脑转移患者。结果显示，脑转移灶ORR为58.3%（95% CI 36.6%-77.9%），mPFS为18.1个月（95% CI 6.7-18.1），中位反应持续时间（mDoR）为16.9个月（95% CI 5.7-16.9）。这一结果与所有184例患者的结果一致（ORR为60.9%，mPFS为16.4个月，mDoR为14.8个月）。可见，在17例有基线脑转移灶可评估的患者中，7/17（41.2%）患者脑转移灶直径明显缩减，达到了持续性的部分缓解（PR）。为1例HER2+/HR-脑转移患者使用T-DXd后的脑转移灶缓解状况，该患者在接受T-DXd治疗之前曾接受全脑放疗和局部手术。

专家点评

在2020年ASCO年会上，除了上文提及的HER2CLIMB研究报道了脑转移亚组的研究结果，另外一项备受关注的是DESTINY-Breast01研究的脑转移亚组数据。结果显示，基于RECIST v1.1标准评估，新一代ADC药物T-DXd在脑转移亚组的靶病灶缓解与生存情况与整体人群保持一致，这一明确的治疗获益振奋人心。本次年会继续报道了该研究人群脑转移病灶的缓解情况（基于RECIST v1.1标准评估靶病灶，不包含脑转移灶），结果发现，在中位随访接近1年的情况下，T-DXd对脑转移病灶同样发挥着明确持久的缓解控制作用。另外值得注意的是，DESTINY-Breast01研究中基线无脑转移的160例患者中仅有2例发生了脑转移，发生率为1.3%，远低于脑转移亚组发生脑转移病灶进展的8.3%，而且这2例发生脑转移的时间均为用药11个月以后。虽然样本量小，但T-DXd预防或延迟HER2+乳腺癌患者发生脑转移的潜力值得进一步探索。

作为抗HER2治疗药物中的新星，也是新一代ADC的代表性药物，T-DXd自2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大放异彩，一路走来，无论是在后线治疗、前线治疗、联合治疗、HER2低表达患者中均表现出亮眼的抗肿瘤疗效和可控的安全性。随着其在脑转移患者中数据的进一步展示，颠覆了既往我们对于脑转移治疗的认知。既往EMILIA研究和KAMILLA研究曾探索过T-DM1在脑转移患者中的应用，结果差强人意。T-DXd作为机制更优的ADC药物，其独特的旁观者效应是否对脑转移病灶缓解发挥了关键性作用？未来需要进一步探索其缓解控制稳定性脑转移灶和预防脑转移灶的作用机制，从而为后续研究的开展提供更多思路。

T-DXd联合治疗HER2+晚期乳腺癌的DESTINY-Breast07研究

DESTINY-Breast07是一项探索T-DXd联合治疗HER2+晚期或MBC患者的全球多中心、开放标签、剂量探索和剂量扩增Ib/II期研究。包含队列0~7，其中0~5依次为：T-DXd单药、T-DXd+度伐利尤单抗、T-DXd+帕妥珠单抗、T-DXd+紫杉醇、T-DXd+度伐利尤单抗+紫杉醇、T-DXd+tucatinib，纳入无脑转移或伴稳定性脑转移的患者。队列6~7为T-DXd+ tucatinib、T-DXd单药，纳入活动性脑转移患者，排除了需要长期使用激素或局部治疗控制脑转移症状的患者。队列2~5均进行剂量探索和剂量扩增两部分研究，队列0、1、6、7仅进行剂量扩增研究。剂量探索研究纳入既往接受≥1线治疗后疾病进展的MBC患者，剂量扩增研究则在队列0~5中纳入初治的MBC患者，队列6~7中纳入≤1线治疗的MBC患者。研究的主要终点为剂量探索研究的剂量、安全性和联合策略，次要终点包括ORR、PFS、PFS2、DoR、OS、药代动力学和免疫原性。探索CNS-ORR、CNS- DoR、CNS-PFS以及认知和CNS症状评估。

T-DXd+tucatinib治疗伴或不伴BM的HER2+不可切除局晚期或MBC的开放标签II期HER2CLIMB-04研究

基于HER2CLIMB和DESTINY-Breast01研究的良好结果，研究者开展了这项探索T-DXd联合tucatinib治疗伴或不伴BM的HER2+不可切除局晚期或既往接受≥2线抗HER2治疗的MBC患者的开放标签II期研究。10例患者将进行剂量安全性探索。若这一联合治疗策略安全，试验将继续开展，直至纳入约60例可评估治疗反应的患者。伴或不伴BM患者大致均匀分布。主要终点为研究者基于RECIST v1.1评估的cORR。次要终点包括PFS、DOR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。探索性终点包括独立审查委员会评估的cORR、PFS、DOR、DCR、药代动力学分析、生物标志物分析以及患者报告的生活质量结局。

专家点评

为进一步提高HER2+脑转移患者的疗效，研究者开始探索强强联合的治疗策略。DESTINY-Breast01亚组分析证实了ADC药物T-DXd缓解控制稳定性脑转移病灶和预防脑转移的潜力，而小分子TKI类药物能够有效穿过血脑屏障作用于活动性脑转移病灶，那么二者强强联合是否会有1+1>2的效果？为此，研究者开展了相关联合治疗研究，意在进一步改善患者的预后。当前，研究均处于入组阶段，我们也期待研究的顺利开展，为临床实践提供更多指导建议。

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