枫糖尿症（maple syrupurine disease，MSUD）是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。由于支链酮酸脱氢酶复合体（branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD）缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，从而引起一系列神经系统损伤表现。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物，具有香甜的枫糖气味而得名。MSUD主要临床特征为发作性或慢性脑损伤，血浆别异亮氨酸增高有诊断价值。

MSUD是由于BCKAD的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及α-酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。BCKAD复合体由4种蛋白组成：BCKDHA基因编码的支链α酮酸脱羧酶E1α、BCKDHB基因编码的支链α酮酸脱羧酶E1β、DBT基因编码的二氢硫辛胺支链转酰基酶E2和DLD基因编码的硫辛酰胺脱氢酶E3。当任何一个基因发生致病变异，使得其编码的蛋白缺陷均可以导致BCKAD复合体的功能障碍，引起MSUD。根据蛋白缺陷的类型不同，MSUD又可分为E1α缺陷的MSUDⅠA型、E1β缺陷的MSUDⅠB型、E2缺陷的MSUDⅡ型和E3缺陷的MSUDⅢ型。多数情况下，机体残留9％～13％的BCKAD活性即可满足支链氨基酸的正常代谢。

MSUD于1954年首次报道，发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示，MSUD患病率美国为1/180000，澳大利亚为1/250000，德国为1/177978，日本为1/500000，中国台湾为1/100000，中国大陆为1/139000。

根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素B1治疗反应性，MSUD可分为5种类型，其中以经典型和中间型最常见。

1.经典型　最常见，占75％。患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。通常患儿出生12小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；生后12～24小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2～3天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4～5天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等；生后7～10天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗，大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。

2.中间型　在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。

3.间歇型　呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。间歇期支链氨基酸浓度正常，发作期与经典型类似有支链氨基酸浓度升高。

4.硫胺反应型　临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素B1（硫胺素）治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。

5.脂酰胺脱氢酶缺陷型　很罕见，类似轻型，但往往伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等。

除神经系统损伤表现外，MSUD还可表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。少数患者表现多动、抑郁和焦虑。经新生儿筛查早期诊断和早期干预治疗的MSUD患者可无典型的临床表现。

1.生化检测　血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加，血清钠及渗透压减低。

2.血浆氨基酸谱分析　采用氨基酸分析仪可检测血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸）及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是诊断金标准。约50％的患者确诊时亮氨酸水平超过1500µmol/L。

3.尿支链α-酮酸测定　采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。

4.BCKAD复合体酶活性测定：可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。

5.基因分析　对导致MUSD的致病基因进行Sanger或二代基因测序，明确分子诊断。

6.头颅MRI　典型MSUD患儿因亮氨酸毒性作用可导致弥漫性脑水肿、局灶性小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常等。

7.维生素B1负荷试验　所有患者均应进行维生素B1负荷试验，大剂量维生素B1200～300mg/d[或10mg/（kg·d）]，同时低蛋白饮食治疗至少3周，血亮氨酸及缬氨酸水平下降30％以上，临床症状改善，判断为维生素B1有效型，需终身大剂量维生素B1口服治疗。

根据典型的神经系统损伤和尿枫糖气味等临床表现，尿有机酸分析提示支链氨基酸及其酮酸衍生物增多，血亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸增高，尤其血浆氨基酸分析仪检测异亮氨酸＞5µmol/L即可临床诊断为MSUD。BCKAD复合体酶活性测定及4种基因（BCKDHA、BCKDHB、DBT和DLD）的变异分析，有助于明确诊断。

MSUD新生儿筛查技术成熟，应用串联质谱技术（MS/MS）进行血氨基酸谱分析，以亮氨酸（含异亮氨酸）、缬氨酸水平为主要指标，亮氨酸/苯丙氨酸、缬氨酸/苯丙氨酸比值为次要指标，筛查阳性者进一步进行尿有机酸、血浆氨基酸及基因分析确诊。

需要排除其他病因导致的新生儿脑病，如新生儿窒息、低血糖、癫痫状态、胆红素脑病、脑膜炎和脑炎等。还需与其他引起新生儿脑病的一些先天性代谢疾病相鉴别，如β-酮硫解酶缺乏症、尿素循环障碍、甘氨酸脑病、丙酸血症和甲基丙二酸尿症等。

MSUD治疗主要包括急性期处理、饮食管理及维生素B1治疗。治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养及生长发育。治疗目标：血浆支链氨基酸浓度在理想范围，亮氨酸（Leu）≤5岁100～200μmol/L，＞5岁75～300μmol/L；异亮氨酸50～150μmol/L；缬氨酸150～250μmol/L。

1.急性期处理

（1）去除诱因，保证热量，抑制蛋白分解：如控制感染等诱因，供给足够热量，新生儿热量100kcal（/kg·d），通过持续高浓度葡萄糖输注[10mg（/kg·min）]、脂肪乳静脉营养、小剂量胰岛素静脉滴注等措施，抑制机体蛋白分解。

（2）避免低渗静脉液体，预防脑水肿：每日液体总量不超过150ml（/kg·d），血浆渗透压降低小于5mmol/L，维持血清钠离子浓度在138～145mmol/L，监测尿量，维持尿渗透压300～400mmol/L。已经发生脑水肿者，呋塞米0.5～1mg/kg，每6小时1次，甘露醇每次0.5～1.0g/kg，3％～5％高渗盐水5～10ml/kg，维持血钠在理想范围。

（3）降低血浆亮氨酸浓度，维持适量的异亮氨酸和缬氨酸水平：当血浆亮氨酸大于1500μmol/L时建议血液透析或腹膜透析治疗，以便快速降低血浆亮氨酸浓度。通常24小时血亮氨酸清除率应大于750μmol/L，确诊后2～4天内将血浆亮氨酸水平降至400μmol/L以下。异亮氨酸和缬氨酸是必需氨基酸，急性代谢危象期间，给予不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸特殊配方奶粉喂养，24～48小时后逐渐增加天然蛋白质摄入量，通常异亮氨酸和缬氨酸需要量分别为80～120mg/（kg·d），谷氨酰胺和丙氨酸分别为250mg/（kg·d），可维持异亮氨酸和缬氨酸在400～600μmol/L，避免缺乏。

（4）试用大剂量维生素B1，每日100～300mg，分次口服。

（5）左卡尼汀：有争议。最近发现左卡尼汀可降低亮氨酸及其代谢产物所致的氧化应激反应。

2.慢性期治疗　主要基于饮食治疗及维生素B1治疗，保证热量及营养供应，满足生长发育，定期监测血支链氨基酸水平，调整天然蛋白质摄入量，维持血浆支链氨基酸在理想范围内。

（1）饮食治疗：以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，定期监测血浆氨基酸水平。快速生长期（生后0～10个月）婴儿L-亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸需要量通常分别为50～90mg/（kg·d），30～60mg/（kg·d），20～50mg/（kg·d）。1岁以后亮氨酸需要量逐渐降低，成人亮氨酸需要量为5～15mg/（kg·d），而异亮氨酸及缬氨酸需要量变化不大。MSUD孕妇在整个孕期血浆亮氨酸的水平维持在75～300μmol/L，血浆异亮氨酸和缬氨酸水平维持在200～400μmol/L。

（2）维生素B1有效型：长期大剂量[10mg/（kg·d）]维生素B1治疗。

（3）活体肝移植是治疗经典MSUD的一种有效方法，可放松饮食限制，纠正代谢紊乱，防止进一步脑损伤。肝移植后血浆亮氨酸仍可2～3倍增高，应激可能诱导病情加重。

（4）对症治疗：约36％的MSUD患者存在多动、抑郁或焦虑等神经精神症状，早期治疗者（生后60天以内）相对少见，对相应的抗抑郁或抗焦虑药物治疗反应良好。

MSUD为常染色体隐性遗传，先证者的父母均为无症状的致病变异携带者。先证者的同胞有25％的概率为患者，约50％的概率为无症状的携带者，25％的概率为正常个体。先证者基因诊断明确者，其父母再次生育时于孕10～13周采集绒毛或孕14～16周采集羊水进行产前诊断，亦可植入前诊断。如果患者得到临床诊断但只检测出一个致病变异时，可以通过测定BCKAD酶活性进行产前诊断。