作者：解放军总医院第五医学中心  徐建明

近年来，免疫治疗药物的出现为晚期食管癌二线治疗的探索打开了新的天地。多项研究陆续开展，并取得可喜的成果，为临床实践及未来进一步的研究探索带来了诸多有益提示。

食管癌是我国的特色肿瘤，全球50%的食管癌患者都在中国。组织病理学类型90%是鳞状细胞癌。

2018年发布的中国癌症报告显示，食管癌的发病率和死亡率在我国分别居于恶性肿瘤的第六位和第四位。手术治疗是早期食管癌患者得到根治的重要方式，但在我国，多数患者初诊时已处于晚期或已伴有远处转移，系统治疗方案是这部分患者的必要手段。

在系统治疗中，化疗仍是目前晚期食管癌患者的一线药物治疗选择，有效率可达40%~60%，探索能进一步延长这些患者生存、改善其预后的治疗药物及方案是领域内研究者致力于攻克的方向。既往研究积极探索了化疗药物单药及联合化疗用于晚期食管癌二线治疗的疗效，但结果差强人意。而近年来，靶向治疗和免疫治疗的出现，为这一领域的探索带来了新的契机，随着多项研究陆续开展，为患者带来了新的希望。

免疫治疗在肿瘤领域的大热大家有目共睹，晚期食管癌的二线治疗领域三大研究：KEYNOTE-181研究、ATTRACTION-3研究和ESCORT研究相继亮相各大国际学术舞台，引起国内外肿瘤届的瞩目。

KEYNOTE-181研究纳入628例晚期或转移性食管腺癌或鳞癌患者（355例亚洲患者中有123例中国患者），评估了帕博利珠单抗对比单药化疗（临床医生选择，多西他赛、紫杉醇或伊立替康）二线治疗晚期或转移性食管癌的疗效和安全性。全球队列的数据显示，研究仅在PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥10分的患者中达到了主要终点。在亚洲人群的分析结果显示，对于食管鳞癌患者，无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗组中位OS较化疗组均显著延长。

ATTRACTION-3研究纳入419例不可切除晚期或复发性食管鳞癌患者（无论PD-L1表达如何，其中96%为亚裔），评估了纳武利尤单抗对比多西他赛或紫杉醇治疗的疗效和安全性。研究结果显示，纳武利尤单抗组较化疗组OS显著改善。

上述几项研究奠定了免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中的地位，为患者提供了更佳的治疗。同时值得指出的是，从KEYNOTE-181研究的亚组分析可以看出，免疫治疗在东、西方食管癌人群的疗效存在差异。亚洲人群接受PD-1单抗治疗的生存获益显著优于整体人群。这也再次加深了临床医生对于东西方人群食管癌发病差异的认识。

然而，细致分析KEYNOTE 181研究和ATTRACTION-3研究的入组人群可以发现，亚洲人群中，尤其是与我国的近邻日本患者相比，我国食管癌患者基线特点同样也存在差异。在ATTRACTION-3研究的日本亚组，PD-1组和化疗患者的中位年龄分别为64岁和67岁，ECOG评分为1分者分别占52%和49%；在KEYNOTE-181研究也有相似的数据，即PD-1组和化疗组患者的中位年龄分别为67岁和64.8岁，ECOG评分为1分者分别占32.5%和44%。

由此可见，虽然同为亚洲人群，但日本晚期食管癌患者与我国患者仍存在较大的临床差异，主要是年龄因素和ECOG状态，这可能会直接导致免疫治疗的疗效与安全性方面的差异。

其实，早在2013年即有研究者进行了回顾性分析，发现中日两国不仅在食管癌的肿瘤负荷、发病率、死亡率方面存在明显差异，同时在危险因素及遗传变异方面也有显著不同。

1、中日食管癌的高危因素不同

在日本，诱发食管癌的高危因素主要为吸咽、饮酒和胃萎缩，而中国人群中诱发食管癌的高危因素在发病率低的地区，主要为吸烟、饮酒、饮热茶；在发病率高的地区，主要为吸烟、饮酒（中等相关）、家族史、营养不良、食用含有亚硝胺的食物。

2、中日食管癌的遗传基因变异（位点）不同

在食管癌的易感基因（位点）方面，日本人群为ALDH2（4q21-23）和ADH1B（12q24），而中国人群则为PLCE1（10q23）和C200rf54（20p13）。

这提示在临床研究中，日本患者的数据不能代表同在亚洲的中国患者，因此，积累中国患者自己的数据非常有必要。ESCORT研究就是首个针对中国晚期食管鳞癌患者开展的随机、对照Ⅲ期研究。结果证实与研究者选择的化疗方案相比，我国自主创新型的PD-1单抗卡瑞利珠单抗可为我国晚期食管鳞癌患者带来显著的OS获益。

ESCORT研究是一项随机、开放、化疗药阳性对照、多中心Ⅲ期临床研究，在我国共纳入457例既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，评估了国产PD-1抑制剂——卡瑞利珠单抗单药治疗对比研究者选择的化疗方案（多西他赛或伊立替康）的疗效与安全性。研究的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

ESCORT研究达到了主要研究终点。结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗延长患者的中位生存期超过2个月，使ORR提高3倍。

此研究结果显示了卡瑞利珠单抗对于我国食管鳞癌的治疗具有里程碑式意义，ESCORT研究必将会改变东西方食管癌的诊疗指南，改变当前的临床实践，成为晚期食管癌的二线标准治疗。