研究简介

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%至85%，肺腺癌则是最常见的亚型。对于EGFR突变的晚期患者，奥希替尼已成为一线标准治疗方案，但获得性耐药的出现不可避免地限制了其长期疗效。由于肝脏血液供应丰富，它是肺腺癌最常见的转移部位之一，且肝转移通常预示着对疗法的反应不佳。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞，具有高度异质性，在肿瘤监测、进展及耐药中发挥重要作用。脂质代谢重编程是TAMs功能塑造的关键，脂质相关巨噬细胞作为一种特殊亚群，已在多种癌症中被发现具有免疫抑制特性。STAB1作为一种多功能清除受体，主要表达于组织巨噬细胞，参与受体介导的内吞作用及脂质代谢。然而，STAB1+巨噬细胞在肺腺癌肝转移及奥希替尼耐药中的确切功能与分子机制此前尚不明确。

该研究收集了原发性肺腺癌及肺腺癌肝转移患者的肿瘤组织进行单细胞转录组测序，以构建两者的单细胞图谱差异。通过生物信息学筛选，研究团队精准锁定了一类在肝转移灶中高度富集、并呈现显著脂质代谢特征的巨噬细胞亚群，即STAB1+脂质相关巨噬细胞。为了进一步阐明其功能，研究团队构建了复杂的体外辅助模型，包括利用原代CD14+单核细胞和THP-1诱导巨噬细胞，通过趋化因子分析、脂质摄取实验及蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）等手段，在分子水平解析目标蛋白的相互作用模式。

为了验证临床前发现，研究团队进一步建立了多种体内实验模型，包括原位移植瘤模型、同基因肿瘤模型以及奥希替尼耐药模型在内的多种小鼠模型，通过瘤内注射稳定敲低或过表达STAB1的巨噬细胞，并联合使用抗CXCL12或抗SIRPα抗体进行干预实验，系统评估了干预特定通路对逆转耐药及抑制转移的有效性，为未来开展联合治疗的临床试验奠定了坚实的理论依据。

该研究聚焦肺腺癌EGFR-TKI患者器官特异性耐药并鉴定出一个全新的STAB1+脂质相关巨噬细胞亚群。单细胞测序结果显示，STAB1+巨噬细胞在肝转移组织中显著富集，其高表达脂质代谢相关基因（如APOE、APOC1），且呈现M2型免疫抑制表型。

体外实验证实，肝转移肺腺癌细胞通过分泌CXCL12趋化因子，招募外周血单核细胞并诱导其向STAB1+巨噬细胞分化；STAB1过表达显著增强巨噬细胞的脂质摄取能力及脂滴积累，并上调SIRPα表达。通过Co-IP实验，研究首次证明STAB1与SIRPα存在直接蛋白相互作用，二者共定位于巨噬细胞膜，协同增强SIRPα-CD47“别吃我”信号，导致巨噬细胞对奥希替尼诱导的凋亡肿瘤细胞吞噬功能严重受损。

在体内实验中，利用原位移植瘤模型及耐药细胞系构建的荷瘤小鼠模型证实，靶向抑制STAB1+巨噬细胞（sh-STAB1）可显著抑制肺腺瘤肝转移，并恢复奥希替尼敏感性；而STAB1过表达则加速肿瘤进展及耐药。联合使用抗SIRPα抗体可有效逆转STAB1过表达介导的耐药，提示SIRPα-CD47轴是该信号通路的关键效应环节。

该研究具有重要的临床转化价值。首先，STAB1+脂质相关巨噬细胞可作为预测EGFR突变肺腺癌患者肝转移及奥希替尼耐药的新型生物标志物；其次，靶向STAB1或阻断SIRPα-CD47轴有望成为克服TKI耐药、抑制转移的联合治疗策略，为后续开展TKI联合SIRPα抗体等临床研究提供了坚实的理论依据。该研究将肿瘤代谢、免疫逃逸与靶向耐药机制有机整合，开拓了肺癌免疫代谢调控的新领域。

编委点评

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺腺癌是其中常见亚型。尽管EGFR-TKI（如奥希替尼）显著改善了EGFR突变患者的预后，但获得性耐药仍是临床面临的重大挑战，而肝转移更是制约患者长期获益的关键瓶颈。本研究从肿瘤免疫微环境的角度切入，精准捕捉到肝转移灶中一类特殊的巨噬细胞亚群——STAB1+脂质相关巨噬细胞，并揭示了其驱动转移与耐药的全新机制。

本研究的核心创新点在于：

从临床转化角度看，STAB1+巨噬细胞不仅是一个潜在的预后标志物，更是一个可干预的治疗靶点。目前针对SIRPα-CD47轴的药物已在血液肿瘤中显示疗效，但在实体瘤中尚未取得突破。本研究提示，联合TKI与SIRPα阻断可能通过重塑肿瘤相关巨噬细胞的吞噬功能，协同增效，值得进一步开展临床试验验证。

此外，本研究也存在一定局限性，例如CXCL12调控STAB1表达的具体分子机制仍需要深入探索；STAB1+巨噬细胞在其他转移部位（如脑、骨）的作用尚不明确。未来我们将结合空间转录组及谱系示踪技术，进一步解析该亚群在肿瘤演进中的动态变化及调控网络。

总之，这项工作为肺腺癌肝转移及TKI耐药提供了全新的免疫代谢干预靶点，体现了基础研究与临床问题的紧密结合，有望推动肺癌精准治疗迈向新台阶。

同济大学附属上海市肺科医院 苏春霞 审阅

中国医学论坛报社 胡岳 整理

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