特发性震颤（essential tremor，ET）是最常见的运动障碍疾病，该名称19世纪开始使用。1949年该名词最终确立。但在过去的十年里，研究人员发现这个概念过于简单化了。随着对ET研究和认识的深入，发现临床中有很多ET患者存在轻微的神经系统症状，如认知障碍、平衡障碍、情感障碍、听力损害等。因此逐渐产生了“ET-plus”的提法。2018年MDS关于震颤分类的共识声明指出：从临床角度将ET分为两个亚型，经典ET（pure ET）和ET叠加（ET-plus）。ET-plus是在符合ET诊断标准的基础上出现额外的轻微神经症状和体征。该概念的提出改变了既往认为的ET的单一运动症状的概念，承认了ET的在临床、病因和病理生理的异质性。强调ET-plus这种特殊表现的ET的存在，将会推动ET的发病机制和疾病转归的深入研究。

2018年MDS新的指南首先确认了ET并非仅存在动作性震颤这唯一症状，ET-plus是在ET基础上的plus，它首先必须符合ET的诊断标准，即：孤立性震颤综合征，必须有双侧上肢动作性震颤，震颤持续至少3年，有或无其他部位震颤（例如，头部、声音或下肢）和缺乏其他明显神经症状，如肌张力障碍，共济失调，或帕金森病。ET-plus被定义为具有ET的震颤特点和具有某些神经功能不确定意义的症状，如串联步态异常，可疑的肌张力障碍姿势，记忆障碍，或其他不明意义的轻微神经体征，但不包括肌张力障碍及任务相关震颤。但这些轻微的症状和体征均不足以使疾病重新分类和诊断。

相比典型的ET，ET-plus的患者病程更长。可存在静止性震颤。按照新的分类，有研究发现133个ET中的110个（83%）ET病例必须重新分类为ET-plus。在另一项研究中，252例ET患者中有99例（39.3%）必被重新分类，这99例中62例存在静止性震颤，21例存在轻度的颈部肌张力障碍，38例存在小脑体征，14例有轻微的运动迟缓。中国学者对220例既往诊断为ET的患者按照新的标准重新分类，发现其中121例为纯的ET，117例为ET-plus。目前ET的新分类已经逐渐被采用。

1. 震颤

随着病情的发展，ET的震颤有恶化趋势。患者震颤的激活方式可以由单纯的姿势性震颤转化为合并意向性、静止性震颤，震颤的部位也可能从单一的双上肢扩展为下肢、下颌、声音、躯干等。有专家认为ET患者这些额外的临床症状是随时间推移的特征。研究发现ET-plus患者相比单纯的ET出现震颤时一般年龄偏大，上肢震颤程度更重。ET-plus头部震颤更多，教育程度偏低，焦虑抑郁症状更为常见。ET-plus和单纯的ET不同的是可以存在REM睡眠障碍，认知障碍受损更明显。似乎ET-plus患者震颤对称性也差于典型ET患者。研究发现下肢震颤在ET-plus患者中更常见。ET患者中存在静止性震颤的比率大约为18%。以前对于经典的ET患者是否应存在静止性震颤有争议，现这部分存在静止性震颤的ET患者在最新共识中被划归为ET-plus范畴。功能影像发现存在静止性震颤的ET患者的小脑受累较纯ET患者轻微。功能核磁还发现ET患者静息性震颤中GPi（苍白球内侧部分）的功能障碍，提示GPi在静止性震颤的发生中可能起关键作用。

2. 步态/姿势异常

步态障碍在ET-plus患者中并不少见。在一些研究中，已经证明了ET患者存在姿势不稳定和轻度至中度共济失调步态，这些症状的程度超出了相应年龄的正常表现。公认小脑参与平衡控制，影响姿势稳定性和步态，所以既往研究更多的关注小脑与步态姿势异常的关系。目前认为ET病理机制基础是异常的小脑-丘脑-皮质环路功能障碍，越来越多尸检证据确定ET小脑存在明确的退行性改变。ET患者可以出现轻度平衡困难/步态障碍，平衡困难可伴有串联步态异常（impaired tandem gait）、可疑的肌张力障碍姿势。通过对ET患者串联步态及姿势图评估，发现ET患者存在比相应年龄匹配更差的平衡损害。年轻患者可能能够使用补偿机制来执行更好的临床试验，但年老的ET患者补偿欠佳。鉴于小脑病变，轻度步态共济失调就可以理解了。虽然肌张力障碍最初被认为是基底节的紊乱，但研究表明小脑也参与其中，小脑病变时也可能会出现姿势性肌张力障碍。但有研究认为ET的震颤程度和平衡功能障碍严重性间没有明确相关性。

1. 认知障碍

临床和流行病学研究表明，ET患者发生轻度认知损害和痴呆的概率和（或）风险增加。对于特发性震颤的认知障碍最初未引起特别关注，但后续神经心理学评估确定了ET患者可以存在认知障碍，从而引发了进一步的研究。现认为认知障碍是ET-plus最常见的非运动症状，可以表现为整体认知和执行能力下降。研究发现ET患者在命名、语言记忆和流畅性、思维定式转换方面存在缺陷。推测ET的认知障碍可能与小脑-丘脑-前额/顶叶环路异常有关。现认为前额叶在认知过程中起着至关重要作用，损伤后会导致认知功能和注意力的下降。另外小脑在ET-plus患者认知障碍中也起一定作用，损伤后会出现执行功能、语言视觉空间功能和情感功能受损等小脑认知情感综合征样表现。老年性ET患者在认知功能的视空间和执行能力方面表现更差。MRI显示小脑皮质和白质体积、丘脑体积和总白质体积显著减低。研究认为ET不仅存在轻度认知能力的改变，同时也增加了患痴呆症的风险。患有ET的老年患者发生痴呆的概率是年龄匹配的正常对照组的2倍。

2. 情感障碍

研究发现ET患者存在轻中度的情感障碍，精神症状包括特殊的人格特征、焦虑、社交恐惧和抑郁症状。一些研究认为情感障碍的程度和类型与震颤严重性无明显相关性。在年轻的男性ET中焦虑和抑郁症状更为常见。但也有学者提出不同的意见，认为ET患者的抑郁/焦虑症状与运动症状的严重程度相关，震颤严重程度越大情感障碍的分值越高，提示情感障碍的出现可能继发于震颤的症状。ET患者的焦虑症状可能以特定形式出现，其中社交恐惧症较为常见，占比可达14.8%，抑郁可能是疾病的主要表现。从临床和病理的相关性看，因为ET病理主要涉及小脑病变，小脑蚓部内的第Ⅵ-Ⅶ小叶是小脑边缘的一部分，参与情绪处理，这些区域的功能失调可导致情感障碍。

研究发现ET患者人格上有避免伤害的特点，并且有对预期担忧和悲观的特点，容易疲劳和乏力。ET患者在社交方面更加焦虑、自责、怀疑和谨慎。人格特征是病前的还是疾病的共病特征尚不清楚，尽管后者在生物学上更可能。ET患者还存在冷漠的特征，且独立于抑郁症状出现，冷漠发病机制仍不太清楚。

3. 听力异常

研究发现大约有50%ET患者存在听力下降，正常对照组仅有2.2%。听力学测试显示ET-plus患者存在高频感音神经性听力损失，其平均听力阈值在250~500 Hz。提示ET和感音神经性听力障碍可能有共同疾病过程。作者认为ET出现高频异常阈值而非低频异常，这与高频感音神经性听力损失一致。研究也发现ET存在耳蜗异常病理改变，支持感音神经性听力损失可能是ET疾病过程的一个组成部分。总的来说，目前关于ET听力障碍的研究数量很少，异常病理改变的确切位置仍未解决，但初步证据均支持ET存在耳蜗病变而非耳蜗后病变。国内有研究认为ET-plus听力下降早于认知功能下降出现，听力下降是诱发及促进ET患者出现认知功能障碍的一个危险因素。从震颤到听力障碍，再到认知障碍的序贯性临床改变的特点，支持ET病理改变可能从最初小脑系统到后续皮质损害特性。

总之，ET临床表现存在明显的异质性，并且较为复杂，ET涉及遗传和环境两方面的病因。在病理生理学方面，尸检中发现了ET患者在蓝斑处存在路易小体或小脑浦肯野细胞存在鱼雷样改变均支持ET在存在明确小脑功能改变的同时可能出现小脑外的改变，虽然MDS对ET新的分类已经得到绝大多数学者的认可，也仍学者对ET-plus这个术语的有效性提出怀疑。认为这个术语“ET-plus”仅基于临床表现，它不是基于病因学差异或生物学差异。它只能反应一种状态。但笔者认为这一概念的提出具有里程碑式的意义，让临床工作者更加关注ET除震颤外的其他运动和非运动症状，关注pure ET和ET-plus可能存在的病因和病理生理学及转归的差异及ET疾病的异质性问题。新的概念反映出该科学领域的复杂和不确定性，ET-plus也许仅是ET是疾病发展的一个阶段。从这个角度说ET-plus与PD-plus的概念在内涵上是不一致的，但也不能排除现阶段诊断的ET-plus可能是类似于ET疾病的其他预后相对恶性疾病，如帕金森病、帕金森综合征的超早期表现。具体这个plus后续意味着什么，需要进一步深入研究和长期的随诊观察。

ET-plus被定义为符合ET诊断标准，又具有某些神经功能不确定意义的症状或其他不明意义的轻微神经体征。ET和ET-plus在运动症状和非运动症状的表现上均存在一些差异。目前这个ET-plus的新提法已经得到较为广泛的认可，反映了ET临床表现的异质性和复杂性，为ET发病机制和疾病转归的深入研究提供了更多的思路和线索。相信未来该领域临床和科研的热点将会围绕ET-plus和ET及PD的临床表现及病理生理学异同展开。