盐酸羟考酮缓释片背景滴定在中重度癌痛患者中的研究进展

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科

1盐酸羟考酮缓释片的作用机制

羟考酮作为阿片受体纯激动剂,其药理作用及作用机制与吗啡相似,主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，其临床使用无剂量限制,镇痛作用无封顶效应，大部分不良反应可以耐受，但便秘不良反应不可耐受。其他药理作用包括抗焦虑、止咳和镇静。羟考酮的作用强度是吗啡的两倍，血药浓度与药效作用之间相关性好。代谢产物主要经肾脏排泄。羟考酮主要作用位点为阿片受体和K受体，而内脏痛和神经病理性疼痛与k受体密切相关。因此,羟考酮在控制内脏痛及神经病理性疼痛方面疗效优于其他阿片类药物。盐酸羟考酮缓释片是羟考酮的缓释剂型,使用了控释与即释相结合的双相释放技术，提供快速镇痛的早期快释放相和随后的持续释放相,其含有38%的即释成分和62%的缓释成分，服药后1h起效,药物持续止痛作用12h。因止痛作用确切、服药方便在临床广泛应用。根据WH0三阶梯治疗原则,盐酸羟考酮缓释片作为强阿片类药物的代表,主要应用于重度癌痛的第三阶梯治疗,但目前提倡强阿片类药物的提前使用。

2中度癌痛治疗理念的变迁

近年来癌痛治疗理念有所转变，共识及指南在弱化二阶梯的治疗，强调三阶梯药物如盐酸羟考酮缓释片的提前使用。2005年国际疼痛研究协会指出:对于中度疼痛可以考虑应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗并滴定,加用或不加用非甾体抗炎药及辅助药物。2012欧洲临床肿瘤协会(ESMO)癌痛治疗指南指出:WHO第二阶梯镇痛药物的使用尚存争议，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛。2012年欧洲姑息治疗学会(EAPC) 指南指出:低剂量的吗啡或羟考酮等WHO第三阶梯药物也可作为第一阶梯的替代药物。2016年发表在JCO的一项随机对照多中心研究中，研究者将中度疼痛的癌痛患者随机分为两组，一组118例,采用低剂量的强阿片类药物止痛;另一组122例，采用弱阿片类药物止痛。两组进行对比，低剂量强阿片组的优势主要体现在:(1)一周内达到预期止痛效果的比例更高;(2)疼痛强度下降的幅度更大;(3)强阿片类制剂所特有的呼吸抑制、便秘等副作用，并不突出;(4)由于吗啡类制剂无“天花板效应”，止痛欠佳时，患者可以继续加量而不需要更换方案，该研究成果将成为指南变迁的重要依据。最新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也指出中度癌痛患者可以不经过弱阿片类药物而予以强阿类药物进行滴定及治疗。三阶梯治疗提出已有30余年,随着研究的开展及观念的进步,目前临床研究和指南均推荐对于中度癌痛患者低剂量强阿片类药物提前使用,不仅快速有效,而且耐受性良好,已广泛应用于临床。

3盐酸羟考酮缓释片的临床应用

Wang YM等对羟考酮治疗中重度癌痛的临床研究进行荟萃分析,共有1824例患者入组,结果表明羟考酮控制癌痛有效率高达93.6%，其能有效缓解各种性质的癌痛,尤其对于神经病理性疼痛有效率更高。国内学开展的大规模临床研究显示，盐酸羟考酮缓释片在给药1h后，能使约90%的中重度癌痛患者疼痛症状有效缓解。有学者对486例门诊重度癌痛患者应用大剂量羟考酮缓释片治疗并观察，结果显示大剂量羟考酮缓释片用药安全、效果良好、耐受性良好。盐酸羟考酮缓释片止痛效果确切,剂量无天花板效应,除便秘外不良反应均能耐受,用药安全,目前广泛应用于中重度癌痛患者。

4盐酸羟考酮缓释片用于中重度癌痛患者的滴定

4.1阿片类药物的滴定

阿片类药物是中重度癌痛治疗的主要药物，由于个体化原因，每个患者对麻醉药品的敏感性有较大差异,对癌痛的耐受情况也不同，即使是对于同一患者,在癌症不同病程阶段，疼痛的性质及程度也有不同,所以阿片类药物使用常常需要进行剂量滴定以保证治疗剂量的个体化。目前口服、皮下注射即释吗啡是常用的滴定方式，但其有诸多不便之处，首先，即释吗啡半衰期短，每4~6小时给药1次，导致滴定中癌痛患者疼痛程度反复，影响滴定效果，患者体验较差;其次,吗啡滴定步骤繁琐，不利于院外的止痛治疗，限制了规范化镇痛治疗的开展;再次，24h滴定剂量稳定后，需转换为控缓释阿片类药物,这将涉及药物换算,增加剂量错误的机会。因此,即释吗啡滴定虽然是癌痛治疗的关键所在,但也是癌痛规范化推广的瓶颈，也是我国中重度癌痛控制不佳的重要原因。而近来出现了缓释剂型背景滴定方法,弥补了即释吗啡的上述不足。

4.2指南推荐

我国《NCCN成人癌痛指南》中文版指出:对于疼痛程度相对稳定的癌痛患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药进行滴定，在此基础上备用短效阿片类药物控制爆发痛。2011年ESMO癌痛指南指出:对于爆发痛次数较多的患者(>4次)，建议选择缓释剂型的阿片类药物背景用药。2012年EAPC撰写的《阿片类药物癌痛治疗指南》指出，对于癌痛患者初始阿片剂量滴定可采用缓释剂型阿片类药物，但是要考虑到患者的疼痛程度、药物的安全性及用药的便利性。对于癌痛长期控制不满意或者重度癌痛的住院患者,建议采用即释型阿片进行剂量滴定,快速而有效地镇痛,以尽快达到满意的镇痛效果;而对于慢性中度癌痛患者,尤其居家治疗的门诊患者，可采用低剂量的缓释剂型阿片药物滴定,这种滴定方案不仅安全有效,而且简便易行。卫生部《癌症疼痛诊疗规范》指出:常规推荐即释吗啡进行滴定，但对于疼痛程度较为稳定的患者，可考虑使用缓释剂型阿片类药物作为背景给药，同时备用短效阿片类药物治疗爆发痛，缓释剂型及即释剂联合进行剂量滴定。国内外的指南均推荐可以考虑缓释剂型阿片类药物(如盐酸羟考酮缓释片)用于癌痛的背景滴定,适用于癌痛程度相对稳定的患者,尤其是中度癌痛患者,而对于疼痛程度变化较大的重度癌痛患者则建议即释吗啡滴定。

4.3盐酸羟考酮缓释片用于滴定理论基础

盐酸羟考酮缓释片每12小时给药一次, 药物的即释部分服药1h后起效,如常用的盐酸羟考酮缓释片10mg剂型,即释部分(38%)的剂量相当于吗啡片剂5.7~7.6mg,处于指南中口服吗啡滴定5~15mg的初始剂量范围内,而缓释部分持续作用12h。基于上述盐酸羟考酮缓释片的特点,成为缓释剂型阿片类滴定的理想药物。

4.4盐酸羟考酮缓释片背景滴定相关研究

国内外学者进行多个研究探索羟考酮缓释片背景滴定的可行性。Salzman RT等分析两个研究,两个研究分组均是羟考酮缓释片对照羟考酮即释片，第一个研究中入组48例患者，其中最大剂量到400 mg/d;在另外一个研究中入组57例患者，结果表明两种滴定方法滴定成功率、疼痛有效控制时间与副反应相似，无统计学差异,在缓释滴定组92%的患者疼痛控制,而在即释滴定组这一比例为79%。有研究对77例中重度癌痛患者进行盐酸羟考酮缓释片联合即释吗啡滴定,研究表明该滴定方法效果可靠约84.4%的患者疼痛控制良好,并粗副反应容易耐受。国内有学者应用盐酸羟考酮缓释片以初始剂量为10~20 mg Q12h开始滴定,入组120例中重度癌痛患者,并根据疼痛程度的变化调整剂量,结果提示癌痛总缓解率为96.7%,生存质量评分(食欲、睡眠、日常生活、精神状态及与人际交往评分)较治疗前明显增高(P<0.05)，并粗不良反应轻。2016年发表的meta分析结果表明:对中重度癌痛患者，羟考酮缓释片组在各时间段疼痛缓解率及滴定周期和镇痛起效时间方面均显著优于吗啡即释片组，且便秘和恶心呕吐的发生率显著低于吗啡即释片组，是中重度癌痛滴定的更好选择。其中在1h及24h疼痛缓解率方面,羟考酮缓释片组显著优于吗啡即释片组,差异有统计学意义(P分别为0.008和0.005);滴定周期方面，羟考酮缓释片组较吗啡即释片组显著缩短,差异有统计学意义(P<0.0001)。国内外上述研究均验证羟考酮缓释片背景滴定相对于传统即释吗啡滴定的优势,不仅效果优于即释吗啡滴定,且不良反应更低。

4.5盐酸羟考酮缓释片滴定流程

4.5.1阿片类药物非耐受患者

对于癌痛患者进行主动评估，出现中度及以上(NRS24分)癌痛,开始盐酸羟考酮缓释片滴定,初始剂量为盐酸羟考酮缓释片10mg Q12h口服。首次服药1h后需进行疼痛评估,如NRS 0~3分则可继续观察;NRS评分增加，以吗啡片10~15mg;NRS评分未变,予以吗啡片5~10mg,均需服药1h后再次评估;24h内再次出现爆发痛按需给予当前有效剂量镇痛。滴定24h后将盐酸羟考酮缓释片和吗啡片总量相加，换算为盐酸羟考酮缓释分两次口服。之后如出现爆发痛,予之前24h内吗啡总量的10%~20%,根据用药后疼痛评分变化予以相应处理,直至患者疼痛控制理想(NRS 0~3分)。

4.5.2阿片类药物耐受患者

对于阿片类药物耐受患者疼痛控制不满意的，出现中度及以上(NRS24分)癌痛,参照阿片类药物转换关系，将其他强阿片类药物转换为相应剂量盐酸羟考酮缓释片,剂量一分为二, 12h口服1次。首次服药1h后需进行评估:如NRS评分0~3分则可继续观察,如NRS24分,给予即释吗啡(剂量相当于目前盐酸羟考酮缓释片天总量的10%~20%)，并在1h后继续进行疼痛评估。再次出现爆发痛予以当前有效剂量即释吗啡控制。次日盐酸羟考酮缓释片给药固定剂量需要计算,为前24h盐酸羟考酮缓释片固定量加上前24h即释吗啡总解救量,转换为盐酸羟考酮缓释片剂量一分为二口服。

4.5.3持续用药

第2天起患者如出现爆发痛(NRS24分)，以即释吗啡控制爆发痛,即释吗啡的解救量相当于24h盐酸羟考酮缓释片固定量的10%~20%。如24h内出现3次及以上的爆发痛,应增加盐酸羟考酮缓释片背景剂量,具体换算为前24h盐酸羟考酮固定量+前24h即释吗啡片总解救量,该剂量换算为盐酸羟考酮缓释片,分成2份,每12小时口服1次。

5总结

盐酸羟考酮缓释片作为强阿片类药物新型制剂，兼有速释和缓释双相释放特点，中即释部分剂量相当于即释吗啡符合国际指南规定的起始剂量要求,起效时间与即释吗啡相似，缓释部分药物浓度呈平台状态,持续释放12h,在此基础上联合即释吗啡滴定,能够加速滴定的完成。因此用羟考酮缓释制剂为背景进行癌痛滴定,安全有效,步骤简单，容易掌握,不良反应轻,特别是在全国开展癌痛规范化治疗示范病房的大背景下，易于普及及推广。盐酸羟考酮缓释片背景滴定尤其适应于中度癌痛并且疼痛程度较为稳定的患者,对于老年癌痛患者同样适用,而对于疼痛程度变化较大及难治性疼痛不推荐该滴定方法。当然,目前已发表研究样本量偏少,所采取的标准不一，评价研究指标也有不同,需要大样本的随机对照研究进一步明确。