本研究首次基于血浆外泌体多组学建立慢性胰腺炎三阶段分子分型体系，实现外分泌、内分泌功能损伤精准分层与并发症预警，阐明 miR-24-3p/S100A8 调控轴驱动纤维化及β细胞凋亡的关键机制，为慢性胰腺炎无创诊断、风险评估与靶向治疗提供重要理论基础与转化方向。

外分泌与内分泌功能紊乱及功能不全是慢性胰腺炎（chronic pancreatitis, CP）中两大主要的病理性损害，可导致脂肪泻和糖尿病。然而，目前缺乏可靠的临床分型体系用于评估慢性胰腺炎患者外分泌与内分泌功能损伤的严重程度，其潜在机制亦不明确。尤其在基于外泌体的液体活检与分型方面，相关研究仍较为匮乏。2025年11月18日，上海长海医院消化内科李兆申院士、金震东教授、黄浩杰教授等联合中国医学科学院基础医学研究所、郑州大学第一附属医院等多机构在《细胞·发现》（Cell Discov）期刊发表这一研究成果。

本研究对不同严重程度的慢性胰腺炎患者血浆外泌体进行转录组测序；同时分析患者胰腺病变组织的单细胞测序数据以解读分型，并建立外部队列对该分型进行验证。最终，我们基于血浆外泌体中12 个 miRNAs 的表达水平，建立并初步验证了一套三阶段分型系统，可用于预测慢性胰腺炎患者脂肪泻与糖尿病的发生。我们还开发了可公开访问的在线分型工具。

结合慢性胰腺炎小鼠模型的单细胞测序数据进一步分析发现，外泌体来源的 miR-24-3p 与中性粒细胞中的 S100A8 是慢性胰腺炎进展中的关键分子。机制上，本研究结果提示：慢性胰腺炎中外泌体 miR-24-3p 表达下调，可导致其靶基因 S100A8 在中性粒细胞中表达上调；进而通过激活胰腺星状细胞的纤维化表型、诱导巨噬细胞炎症反应，促进慢性胰腺炎相关的外分泌与内分泌功能紊乱，并最终导致胰腺 β 细胞凋亡。

综上，本研究构建了一种基于外泌体的新型慢性胰腺炎三阶段分型系统，并阐明了外泌体 miR-24-3p 与 S100A8 在胰腺纤维化及 β 细胞凋亡中的重要作用。

慢性胰腺炎（CP）作为一种进行性、不可逆的胰腺慢性炎症性疾病，临床诊疗长期面临两大核心困境：缺乏精准的严重程度分类体系，难以实现并发症的早期预警；疾病进展的分子机制不清，导致靶向治疗手段匮乏。而基于外泌体的液体活检技术，因具有无创、实时反映组织病理状态的优势，已成为慢病精准诊疗的研究热点，但在CP领域长期处于空白，这也成为制约CP诊疗水平提升的关键瓶颈。

本研究精准聚焦上述临床痛点，通过系统性的多组学整合分析与功能验证，实现了CP研究领域的多项突破，具有重要的科学价值与临床意义。首先，研究创新性地将血浆外泌体全转录组测序与单细胞分析相结合，首次构建了基于外泌体的CP 3阶段分子分类系统，通过12个核心miRNA构建的诊断分类器，实现了健康人群与CP患者、CP不同亚型的精准区分，准确率高达83%~96.7%，更能有效预测脂肪泻、胰源性糖尿病等严重并发症的发生风险，解决了临床CP分型模糊、并发症预警不足的难题，为CP的风险分层与个体化诊疗提供了可靠工具。

其次，该研究深入解析了CP进展的分子机制，首次揭示了外泌体来源miR-24-3p与中性粒细胞S100A8构成的核心调控轴，明确了二者通过调控胰腺星状细胞纤维化、巨噬细胞炎症反应及胰腺β细胞凋亡，参与CP外分泌与内分泌功能损伤的具体机制。更为重要的是，研究通过CP小鼠模型验证，S100A8抑制剂可显著减轻胰腺损伤，为CP靶向治疗提供了全新靶点，打破了CP缺乏有效靶向药物的局面。

此外，研究注重临床转化，不仅将12-miRNA分类器上传至公共数据库，还开发了在线工具，为临床医生提供了便捷的辅助诊断平台，真正实现了基础研究与临床应用的深度融合。该研究不仅填补了CP外泌体液体活检领域的空白，完善了CP的分类与诊断体系，更从分子层面揭示了疾病进展的核心机制，为CP的无创监测、并发症预警及靶向治疗开辟了新路径，对推动CP诊疗模式的革新、提升患者预后具有重要的引领作用，也为同类慢性炎症性疾病的研究提供了可借鉴的思路与方法。

张德宇

第一作者

上海长海医院消化内科医师，助理研究员。研究方向为基于生物信息学的胰腺疾病机制研究和干预策略，以第一作者发表论文共计16篇，包括Advanced Material、Cell Discovery、Advanced Science、BMC medicine等中国科学院一区杂志论文7篇。获得2024年国自然青年基金、2025年国家资助博士后计划、2025年博士后面上资助。现任egastroenterology等期刊青年编委。

刘灶渠

第一作者

北京协和医学院（清华大学医学部）病理学与病理生理学博士研究生，师从贺福初院士。主要研究方向包括肿瘤相关成纤维细胞在癌症进展与耐药中的分子机制、多模态融合驱动的肿瘤精准分型，以及AI for Science。以第一或通讯作者（含共同）在 Nature Cancer，JCI、PNAS、Nature Communications、Molecular Cancer、Cell Reports、eLife、EBioMedicine 等国际权威期刊发表多篇论文，连续三年入选斯坦福大学/爱思唯尔"全球前2%顶尖科学家"榜单。曾四次获教育部国家奖学金，入选首届中国科协青年人才托举工程博士生专项计划，获中国人类蛋白质组组织（CNHUPO）π-HuB明日之星奖及河南省科学技术进步奖二等奖。现任 Cell Proliferation 编委、Military Medical Research 等期刊青年编委，并担任 Research、Frontiers in Immunology 等期刊客座副主编。

金震东 教授

通讯作者

现任上海长海医院消化内科执行主任、主任医师、博士生导师，主要从事内镜介入在消化系疾病的应用研究。现任中华医学会消化内镜学分会主任委员，中国医师协会消化医师分会副会长，EUS杂志副主编、中华消化内镜杂志主编等，2017年获首届国之名医.卓越建树奖。

李兆申 院士

通讯作者

中国工程院院士，上海长海医院消化内科主任，免疫与炎症全国重点实验室主任，上海市胰腺病研究所所长。主要从事胰腺疾病临床诊治和消化内镜技术创新工作40余年，获国家发明专利25项、国家科技进步奖二等奖4项、何梁何利科技进步奖。

黄浩杰 教授

通讯作者

上海长海医院消化内科主任医师、博士生导师，免疫与炎症全国重点实验室PI，上海市胰腺病研究所PI，国家优青。主要从事胰腺炎发生机制和干预的研究以及内镜微创治疗的探索。研究成果以第一作者或通讯作者发表于《Gastroenterology》《PNAS》《Nature Communications》《Cell Discovery》《Advanced materials》《Advanced science》等杂志。获评上海市青年拔尖人才，上海市银蛇奖二等奖。

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