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导语：FIBRONEER-IPF研究是近十年来IPF领域首个达到主要终点的Ⅲ期临床试验，为IPF治疗带来了实质性突破。
间质性肺疾病（ILD）是累及肺间质、肺泡和/或细支气管的弥漫性疾病，特发性肺纤维化（IPF）是其代表性纤维化类型，诊断后的中位生存期约为4~5年[1]。新型口服选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂nerandomilast（BI 1015550）的FIBRONEER-IPF研究是近十年IPF领域首个到达研究终点的Ⅲ期临床试验，成果已发表于《新英格兰医学杂志》。
2025年8月2日，“纤行者，拓生机——2025间质性肺疾病创新引领发展大会”盛大召开，聚焦前沿治疗方案、诊疗路径规范和多学科协作上的最新进展。值此良机，“医学界”特别邀请北京协和医院徐作军教授、复旦大学附属中山医院洪群英教授、中南大学湘雅二医院彭红教授，做客《研究者说》，深入分享对FIBRONEER-IPF研究的真知灼见，助力临床深化对IPF管理的认知。
IPF发病率高、预后差，诊断延误且现有治疗存在明显局限
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性纤维化性间质性肺疾病（ILD），以呼吸困难、肺功能逐渐恶化为特征，预后较差。近年其全球发病率和患病率持续上升，患病率约0.09~1.30/10,000人，年新发病例0.33~4.51人[2]。患者确诊后平均生存期仅约2.8年，5年存活率低于30%[3,4]，被称为“不是癌症的癌症”。
IPF不仅损害身体健康，还给患者带来巨大心理压力。研究表明，87.5%患者有焦虑或抑郁，75.8%存在日常疼痛或不适[5]。此外，该病也造成了沉重的经济负担，中国患者平均医疗费用近5.8万元[5]。由于早期症状不明显，IPF起病隐匿，导致诊断延误[6]。尽管中国多数患者在症状出现1年内确诊，但超半数需转诊2~3家医院，11.4%确诊耗时超1年[5]。
目前，IPF治疗以改善症状、延缓肺功能下降为主要目标[7]，临床上已获批并推荐使用的抗纤维化药物仅有尼达尼布和吡非尼酮，它们虽能减缓肺功能下降和疾病进展速度，但无法逆转病情，且存在耐受性问题[8,9]。在IPF治疗手段有限的情况下，FIBRONEER-IPF研究对新型药物nerandomilast的探索，具有积极意义。
从靶点选择到Ⅲ期研究验证：nerandomilast显著延缓IPF患者肺功能下降
nerandomilast是一种新型口服选择性PDE4B抑制剂。PDE4负责分解细胞内的环磷酸腺苷（cAMP），而PDE4B在肺组织和免疫细胞中高表达，与肺部炎症、纤维化进程密切相关[10,11]。通过选择性抑制PDE4B，nerandomilast可调节炎症细胞、上皮细胞和成纤维细胞功能，从而实现抗纤维化及免疫调节作用[11]（图1），该机制已在多个模型中得到验证[12,13]。相比传统泛PDE4抑制剂，其针对性更强，能减少胃肠道等副作用。
图1：nerandomilast对各种细胞的作用机制图[11]
FIBRONEER-IPF研究设计及亮点
FIBRONEER-IPF是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床试验[14]，其研究设计有诸多突破性亮点。
在研究规模上，该研究覆盖30多个国家的330个研究中心，共纳入1177名IPF患者，是目前IPF治疗领域最大规模研究。样本量与广泛地域覆盖，让研究结果更具说服力，能更好地反映不同人群中的治疗效果。
在临床实践方面，患者按1:1:1比例随机接受nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂每日2次治疗，疗程至少52周，且根据筛选前背景抗纤维化药物使用情况（尼达尼布/吡非尼酮、两者均不使用）分层。与既往尼达尼布和吡非尼酮的Ⅲ期临床试验（纯安慰剂对照）不同，该研究纳入了多数已长期使用抗纤维化药物的患者，既评估单药疗效，也验证联合治疗效果，更贴合真实临床治疗现状。
在观察周期上，研究分为A、B两部分。A部分为52周治疗期，B部分延续盲法治疗，每12周随访1次，直至最后一例患者完成52周治疗后再随访7天。这种延长观察期的设计，能更全面地评估长期治疗的有效性和安全性，捕捉可能在52周后才显现的临床意义变化。
FIBRONEER-IPF研究结果解读
患者人群特征
研究纳入人群广泛，涵盖年龄≥40岁、用力肺活量（FVC）占预计值≥45%、一氧化碳弥散量（DLco）占预计值≥25%的患者，未设年龄或FVC上限。与此前临床试验相比，入组人群更贴近真实世界，研究结果更易在临床实践中推广。
从基线分层看，77.7%的患者接受背景抗纤维化治疗，22.3%未接受，接受背景治疗的患者病程更长、病情更严重，提示临床可根据患者是否接受背景治疗及病情严重程度进行分层管理。
显著减少FVC下降，改善肺功能，适用范围广泛
研究主要终点为第52周FVC较基线的绝对变化。结果显示，治疗52周内，与安慰剂组相比，nerandomilast两种剂量组均显著减少FVC绝对值下降——9mg组FVC减少44.9mL(95%CI：6.4-83.3，P=0.02)，18mg组减少68.8mL(95%CI：30.3-107.4，P<0.001；图2)；总体人群中，nerandomilast两种剂量组FVC绝对值早期即较安慰剂组下降更缓，且在整个治疗期间，下降速度始终低于安慰剂组（图3）。
这提示nerandomilast能有效延缓甚至减轻肺功能下降，改善IPF患者肺功能状态，为维持呼吸功能、延缓疾病进展提供支持。
图2：第52周时，总人群FVC（mL）较基线的变化[14]
图3：52周内各治疗组FVC曲线的变化[14]
进一步亚组分析结果显示，治疗第52周时，与安慰剂组相比，无背景抗纤维化治疗、nerandomilast联合尼达尼布背景治疗、nerandomilast 18mg联合吡非尼酮背景治疗组的FVC绝对值下降幅度均有所降低（图4）。这表明nerandomilast在改善肺功能方面适用性广，单药或联合治疗均能带来积极获益。
图4：第52周时，是否接受背景抗纤维化治疗亚组FVC（mL）较基线的变化[14]
整体安全可控，耐受性良好
在总体人群中，nerandomilast具有可接受的安全性和耐受性，52周内总体不良事件、严重不良事件发生率在各组间平衡。在未接受背景抗纤维化治疗的患者中，nerandomilast 18mg组、9mg组、安慰剂组因不良事件导致治疗中止的患者比例为6.9%、8.0%和8.0%（表1）。最常导致停药的不良事件是腹泻，多为轻中度，接受背景抗纤维化治疗者腹泻率较未接受者高。
表1：根据背景治疗分层的52周不良事件总结（n，%）[14]
对于PDE4抑制剂需关注的抑郁、自杀意念和行为、感染、药物性肝损伤、血管炎等不良事件，研究显示各组均未见明显不良事件信号，进一步证实其安全性可控。
FIBRONEER-IPF研究成果丰富IPF治疗选择，助力临床与未来探索
FIBRONEER-IPF研究的成功，对IPF治疗意义重大。这标志着nerandomilast成为近十年来首个在Ⅲ期临床试验中展现出显著疗效的IPF新药，为患者提供了全新治疗选择，为整个IPF治疗领域注入新的动力。
徐作军教授指出，现有药物如尼达尼布和吡非尼酮虽已应用多年，但疗效有限且副作用较大，临床亟需新选择。nerandomilast的出现带来了新希望，不仅疗效确切，更关键的是“它的副作用相对来讲较小，耐受性和安全性更高”，为患者提供了更易接受的治疗方案。
在此基础上，洪群英教授进一步谈到对临床实践的启示。她强调，未来IPF治疗应迈向精准化，通过分子标志物指导用药选择和联合策略。为此，药物上市后开展由研究者发起的临床研究（IIT研究）和真实世界分析非常必要，以推动分层治疗的实现。
展望未来，彭红教授认为，随着新药上市，临床决策将更加多元化。她提出，如何选择药物、何时启动联合或更换治疗，是医生需要思考的问题。nerandomilast安全性佳，且在联合尼达尼布背景下仍能延缓肺功能下降，未来如何优化组合、挖掘机制，值得在真实世界中持续探索，应用前景广阔。
中国医学科学院北京协和医院
中国医学科学院北京协和医院呼吸内科主任医师、教授、博士生导师
中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会主任委员
中国老年医学学会 呼吸病学分会副会长
中国间质性肺病多学科诊治专家委员会主任委员
中华医学会呼吸病分会第7-10届间质病学组副组长
中国医师协会呼吸分会间质病工作委员会副主任委员
科技部间质性肺病“精准医学研究”专项首席专家
北京医学会呼吸病分会间质性肺病学组副组长
主持了包括国家科技部重点研发计划“精准医学”专项、国家自然基金、北京市自然基金、北京市科委基金、北京市首都医学发展科技基金和教育部博士点基金等科研项目十一项。
目前为《临床肺科杂志》副主编、《中华结核和呼吸杂志》等5本杂志编委
复旦大学附属中山医院
复旦大学附属中山医院 主任医师、副教授
复旦大学附属中山医院呼吸科副主任
中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员
中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会间质性肺疾病多学科诊治专家委员会委员
上海市医师协会呼吸医师分会委员
上海市医师协会内科医师分会委员
上海市医学会肺科学会肺间质病学组委员、副组长
上海市中西医结合学会器官纤维化专业委员会委员
中南大学湘雅二医院
医学博士，主任医师，博士生导师，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科副主任，美国耶鲁大学访问学者
中国医师协会第三届“全国中青年优秀呼吸医师”
中国医药教育协会诊断学专业委员会常务委员
中华医学会呼吸病学分会间质疾病学组委员
中华医学会呼吸病学分会老年间质疾病学组委员
中国研究型医院学会呼吸病学专委会委员
湖南省医学会第八届结核病专业委员会主任委员
湖南省间质病联盟主席
《中华临床医师杂志》、《中南大学学报·医学版》等审稿专家
以第一作者或通讯作者发表本专业论文70余篇；主持国家自然科学基金3项、湖南省自然科学基金3项、中南大学临床大数据课题1项
参考文献
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文章审批号：SC-CN-17930
视频审批号：SC-CN-17931
有效期至：8/6/2026
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