通讯作者：王拥军、熊云云、杨佳蕾、李光硕、闫然、王文洁、翁佳旭、上官艺

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 

2020年，2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，给全世界人民带来了沉重的打击。同时，全球的医务工作者临危受命奔赴一线，为世界人民筑起了健康的防护墙。

难能可贵的是，在如此艰难的时期，国内外医学界的同道为我们贡献了诸多意义非凡的研究结果。在2021年初，让我们回眸2020，共同梳理过去一年在卒中领域影响深远的基础和临床研究，把握卒中发展的新方向。 

2020年10月，2019全球疾病负担组（Global Burden of Diseases，GBD）公布了1990-2019年全球204个国家和地区，369种疾病负担的调查结果。结果显示，30年间，卒中的疾病负担从1990年的第5位上升至2019年的第3位（图1）。从年龄分布来看，过去30年间，50～74岁及75岁以上人群中，卒中的疾病负担一直保持全球第2位，这提示卒中负担主要来自中老年患者。
 

2020年7月，澳大利亚学者利用2016 GBD及其他开放数据库的数据，创建了一个可反映终生卒中风险的交互式地图，地图颜色的深浅反映风险大小。数据显示25岁以后全球终生卒中风险为24.9%[95%不确定度区间（uncertainty interval，UI）23.5～26.2]，其中风险最高的是中国（39.3%，95%UI 37.5～41.1）。除此之外，2020年2月，流行病学专家Valery L Feigin教授团队对2017年GBD数据进行了分析：2017年全球卒中年龄标化发病率为150.5/10万，中国为2 2 6/10万；患病率较高的主要有中国、俄罗斯等远东地区国家，其患病率为（1738～1920）/10万人年；然而，中国的死亡率和卒中伤残调整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）均处于中等水平，其主要原因是远东地区一级预防欠佳，脑血管病发病年龄低，患者相对年轻，所以结局相对较好。

从时间过程纵向来看，1990-2019年，全球卒中患病率、发病率逐年增加，与卒中相关的伤残、死亡率在经历了21世纪初的一段平稳期后同样呈现逐渐升高趋势。在不同卒中亚型中，缺血性卒中占64.9%，原发性颅内出血占26.2%，蛛网膜下腔出血仅占8.9%。对于中国而言，缺血性卒中疾病负担仍然在全球位居第一，蛛网膜下腔出血的年龄标化发病率、患病率也均为全球最高，但原发性颅内出血疾病负担较北美地区低。以上数据均提示中国的卒中负担具有发病时间早，发病人数和患病人群庞大的特点，且未来缺血性卒中在中国的疾病负担将会越来越大。

2020年9月，中国国家神经系统疾病临床医学研究中心（China National Clinical Research Center for Neurological Diseases）发布的《中国卒中报告2019》公布了中国居民卒中相关的流行病学数据，这也是自1949年以来中国首次面向全球公布我国卒中流行病学数据。报告数据显示，2018年中国卒中的死亡率为149.49/10万，造成了157万人死亡，占总死亡人数的22.33%，在所有死亡原因中位列第三。城市和农村居民的卒中死亡率分别为128.88/10万和160.19/10万，为城市居民的第3位死因和农村居民的第2位死因。过去30年间，中国卒中死亡率的增长速度超过了世界上很多国家，人口老龄化是主要原因之一。中国卒中的年龄标化发病率为246.8/10万人年，其中农村居民（298.2/10万人年）高于城市居民（203.6/10万人年）。1990-2017年，全年龄组卒中DALYs每10万人口绝对数和百分率均明显增长。在2017年，卒中取代下呼吸道感染和新生儿疾病，成为中国全年龄组DALYs的首位原因。

未来，中国面临着降低卒中发病率、死亡率和疾病负担等各方面的挑战，涉及卒中预防、治疗、康复等多个领域。

卒中的不良结局主要有3个，一是卒中复发，干预策略是二级预防药物及对应干预靶点；二是致残，干预方式主要是再灌注治疗，包括机械取栓和静脉溶栓，以及神经保护药物治疗；三是死亡，卒中患者的早期死亡原因主要包括脑水肿和其他颅内并发症，晚期死亡原因主要是全身并发症。针对脑水肿的治疗是降低早期死亡风险最重要的环节。目前对抗脑水肿的药物主要是糖皮质激素和高渗溶液等，但均缺乏循证医学证据支撑，且不良反应较多，因此需要寻求新的脑水肿治疗靶点和药物。目前认为脑水肿分为早期的细胞毒性水肿和晚期血管源性水肿。参与两种水肿形成机制的关键分子很可能成为抗水肿药物的作用靶点。在血管源性水肿机制中，基质金属蛋白酶尤其是MMP-9和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）的升高会导致血管内皮细胞紧密连接崩溃，破坏血脑屏障，致使液体进入组织间隙造成水肿。因此，MMPs和VEGFs均可能作为治疗血管源性水肿的靶点。对于细胞毒性水肿，目前主要的干预靶点为水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）及Na+-K+-ATP泵，其中针对AQP4的研究在过去20年间进展最快。AQP4主要表达于毛细血管周围的星形胶质细胞突起中，通过调节进出脑实质的水流量，在脑水平衡中发挥关键作用，通过抑制AQP4可以抑制脑水肿。目前寻找以AQP4为靶点的治疗细胞毒性水肿的药物已成为重要的研究方向。

2012年，Maiken Nedergaard和Jeffrey Iliff团队采用双光子成像技术发现大脑内存在脑内淋巴系统，该系统可以协助清除大脑代谢产物。2015年，Jonathan Kipnis和Antoine Louveau等首次揭示了脑膜存在淋巴管联通脑内淋巴循环和外周淋巴系统，进一步更新了人们对脑淋巴循环的认识。

针对AQP4与脑水肿的问题，2020年，哥本哈根大学Maiken Nedergaard和Yuki Mori团队聚焦于脑内淋巴系统，研究了缺血性卒中后脑脊液与脑水肿的关系。该研究通过同位素示踪，采用MRI、放射性标记以及多光子成像技术观察小鼠急性缺血性卒中模型，发现在脑缺血后早期的神经元扩散式去极化引起脑微血管收缩，脑脊液迅速流入增宽的血管周围间隙，脑内淋巴系统稳态失衡，引起离子水平升高、液体潴积、脑组织肿胀。去极化电波在脑缺血后的几天甚至几周内持续存在，进而加剧脑组织损伤。在这个过程中，星形胶质细胞表面的AQP4参与调控脑脊液向脑实质内流，抑制AQP4可以减轻脑脊液内流引起的脑水肿（图2）。这一新发现颠覆了既往对脑水肿形成机制的认识，提示以内淋巴系统为靶点，干预脑脊液向脑实质内流的脑保护策略可能减轻脑水肿及其继发性损害，降低死亡风险，同时也提供了药物治疗脑水肿新的可能靶点。在这种背景下，临床上脑脊液定量测定方法受到广泛关注。2020年2月华盛顿大学设计了用人工智能（artificial intelligence，AI）自动定量测定脑缺血后及24 h后脑脊液的差值，间接定量分析脑水肿，据此实现对脑中线移位和脑疝的早期预测。此外，Dhar等完成了关于脑脊液减少与脑水肿关系的研究，认为脑脊液定量测定在未来会逐渐成为临床判断脑缺血后脑水肿程度的早期预测指标。作为脑循环系统中的一个全新的概念，脑内淋巴系统，特别是其发育过程，其对脑脊液循环的影响机制及脑缺血后脑脊液内流进入血管周围间隙的驱动力的研究可能会成为全球关注的重点。目前已证实脑内淋巴系统是血脑屏障破坏及某些退行性疾病如阿尔兹海默病发病机制中非常重要的环节。在影像学方面，许多研究人员试图利用MRI来可视化脑内淋巴系统和脑膜淋巴管的结构和功能，Naganawa教授在2020年11月公布了应用静脉注射造影剂MRI得到的脑内淋巴系统的影像。虽然这一技术尚不够成熟，但已经成为国内外脑内淋巴系统的研究热点。 

随着神经影像技术的应用，脑内淋巴系统、脑脊液内流引起脑水肿的机制逐渐被人们认知，未来应针对相应靶点来寻找新的抗水肿药物，这将为脑血管病及其他神经系统疾病的诊疗带来变革性影响。 

缺血性卒中后再灌注治疗，特别是经动脉的机械取栓治疗，在2020年2月被世界卒中组织主席Marc Fisher教授评为近十年来全球脑血管病最重要的进展。动脉再灌注治疗包括缺血性卒中发病后早时间窗（6h内）以及晚时间窗（6～24 h）内的治疗。早时间窗再灌注治疗的证据主要来源于2015年。在2015年前，对于早时间窗再灌注治疗的探索已经开始了20年。1995年的NINDS研究探索静脉rt-PA（阿替普酶）溶栓, PROACT开始探索动脉内阿替普酶溶栓。2004年美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了第一代取栓装置MERCI用于临床；2007年批准了第二代取栓装置Penumbra；2012年批准了第三代取栓装置Solitaire。虽然FDA已经批准相关器械用于临床，但是在2015年之前，机械取栓一直没有阳性的循证医学证据，直到2015年几项大型取栓临床研究的公布为早时间窗再灌注治疗提供了有力的循证医学证据。2018年，晚时间窗再灌注治疗也获得了阳性证据。遗憾的是，以上所有证据都是在发达国家优渥的医疗背景下获得，包括美国、澳大利亚和欧洲，发展中国家的相关循证医学证据一直寥寥无几。事实上，在真实世界中，发达国家和发展中国家的医疗背景大相径庭。2015年AHA指南推荐的再灌注治疗流程都是基于发达国家的医疗条件，这些流程能改善患者结局也与发达国家优渥的医疗条件息息相关。2020年Lancet杂志发表了两篇重磅评论文章，分别总结了高收入国家卒中干预体系的理想化状态和中低收入国家卒中干预体系面临的挑战和机会。发达国家的卒中急救流程改良基于8个关键节点（图3），而发展中国家关于以上8个节点的研究证据少之又少。因此需要更多地在发展中国家医疗背景下卒中急救流程的研究证据。在这种背景下，2020年6月，我们首次看到了中低收入国家取栓研究的结果。Raul Nogueira教授团队开展的RESILIENT研究共纳入来自巴西境内12家医院的前循环颅内大动脉闭塞的急性缺血性卒中患者。研究的设计与2015年发表的五大机械取栓研究相似，只是研究的背景从高收入国家改为中低收入国家，此外发病时间窗设置为8 h内，而不是2015年五大研究设置的6 h时间窗。RESILIENT研究共纳入了221例患者，其中取栓组111例（静脉溶栓桥接取栓76例，直接取栓35例），对照组110例（静脉溶栓79例，未静脉溶栓31例），研究因取栓组9 0 d临床结局（mRS评分）明显优于对照组（OR 2.2 8，95%CI 1.41～3.69，P =0.001）而提前终止（图4）。 

次要结局中，取栓组90 d mRS 0～2分比例优于对照组（OR 2.55，95%CI 1.34～4.88）。安全性方面，取栓组仅无症状性颅内出血率高于对照组，其余安全性终点在两组间均无差异。研究最终证实在巴西的医疗体系下，机械取栓治疗缺血性卒中的90 d结局优于单纯药物治疗。

RESILENT研究本身在设计方面并无创新，但是难能可贵的是其解决了重要的临床问题，在真实世界中，为发展中国家缺血性卒中患者的取栓治疗提供了切实的循证医学证据。

中国卒中杂志 2021年2月 第16卷 第2期

转自：天坛会