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肝硬化是慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的阶段,代偿期无明显临床症状,失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征,其中门静脉高压是影响肝硬化患者临床预后的重要因素,其严重程度决定了肝硬化并发症[如消化道出血、腹水、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征(HRS)等]的发生和发展。
肝硬化门静脉高压症指在肝硬化基础上,门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加,致门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成,并由此而致的一系列临床综合征,其主要临床表现为食管胃静脉曲张(GOV)、顽固性腹水、肝肾综合征(HRS)、脾大脾亢、肝性脑病等,其中食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)是常见的消化道急症。肝硬化门静脉高压症的治疗主要包括病因治疗、药物治疗、内镜治疗、介入治疗、外科治疗等,其中肝硬化门静脉高压症的始动原因在于肝脏结构或功能改变所致的门静脉压力升高,故病因治疗应贯穿于始终;药物治疗在于控制肝硬化门静脉高压症的并发症,常用药物包括非选择性β受体阻滞剂(NSBB)、生长抑素及其类似物、血管升压素及其类似物、抑酸剂等。
一、非选择性β受体阻滞剂(NSBB)
NSBB如普萘洛尔、卡维地洛,通过与β受体结合而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用,进而降低心输出量、收缩内脏血管,降低门静脉压力,减少肝硬化静脉曲张破裂出血的风险,同时减少了细菌易位、腹水、自发性细菌性腹膜炎(SBP)的发生,更降低了腹腔积液发生率和病死率,主要用于出血风险大的轻度食管胃静脉曲张(GOV)和中重度食管胃静脉曲张(GOV)的预防治疗。其中卡维地洛为同时有阻断α1受体作用的非选择性β受体阻滞剂,通过阻断α受体而扩张血管、降低肝血管张力和阻力,较传统非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔更能降低肝静脉压力梯度(HVPG)。
《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》中指出,NSBB(如普萘洛尔)起始剂量10mg,每8小时1次,渐增至最大耐受剂量,治疗后HVPG降至12mmHg以下,或较基线水平下降>20%时,可有效预防食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)。《肝硬化诊治指南》(2019年)中指出,非选择性β受体阻滞剂应答标准为HVPG≤12mmHg或较基线水平下降≥10%;若不能检测HVPG,应使静息心率下降到基础心率的75%或50~60次/min。
注意事项:普萘洛尔不良反应有眩晕、头昏(低血压所致)、神志模糊(尤见于老年人)、反应迟钝、精神抑郁、心动过缓(<50次/min)、充血性心力衰竭、支气管痉挛、呼吸困难、发热和咽痛(粒细胞缺乏)、皮疹(过敏反应)、出血倾向(血小板减小)等,不良反应持续存在时,需格外警惕雷诺征样四肢冰冷、倦怠、腹泻、恶心、眼口或皮肤干燥、指趾麻木、异常疲乏等。禁用于窦性心动过缓、病窦综合征、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心源性休克、心功能不全、心力衰竭、低血压、二三度房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、外周血管病变、雷诺综合征者等。伴有腹水的食管胃静脉曲张一、二级预防,不推荐使用卡维地洛。与洋地黄类药物、钙离子拮抗剂合用,需注意对心肌和传导系统的抑制;与利血平、单胺氧化酶抑制剂、氟哌啶醇合用,可致低血压;与肾上腺素或拟交感胺类药物合用,可引起显著高血压、心动过缓,也可出现房室传导阻滞;可影响血糖水平,与降糖药物同用时需调整后者的剂量。
卡维地洛不良反应除常见β受体阻滞剂的不良反应外,还可引起肝功能异常,停药后可逆转;心力衰竭有弥散性血管疾病者可发生急性肾衰竭和肾功能异常。禁用于哮喘、伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾病、纽约心脏病协会分级为Ⅳ级的失代偿性心力衰竭、需使用静脉正性肌力药物者、病态窦房结综合征(包括窦房传导阻滞)、二三度房室传导阻滞、严重心动过缓(心率<50次/min)、心源性休克、肝功能异常、严重低血压(收缩压<85mmHg)者。与利血平、甲基多巴、可乐定合用,能引起心率的进一步减慢;与口服钙离子拮抗剂尤其是维拉帕米、地尔硫䓬等合用,心脏抑制作用可能增加;可能会增强降糖药物的作用。
此外,《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》(2017年)中指出,肝硬化腹水合并自发性细菌性腹膜炎(SBP)、动脉收缩压<90mmHg、血清钠<130mmol/L或肾功能障碍时,使用非选择性β受体阻滞剂可增加血流动力学紊乱。正使用非选择性β受体阻滞剂预防食管静脉曲张破裂出血者出现肝肾综合征(HRS)时,β受体阻滞剂应暂时停用,待循环功能和肾功能改善后恢复正常应用。
二、生长抑素及其类似物
如八肽生长抑素类似物(奥曲肽)和十四肽生长抑素(施他宁),通过选择性作用于内脏血管平滑肌而减少内脏血流,降低门静脉压力,同时可抑制胃酸和胃蛋白酶分泌,抑制胃肠道及胰肽类激素分泌,致局部缩血管效应,引起门静脉血流减少,能有效降低肝静脉压力梯度(HVPG),主要用于急性食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)的治疗。其中生长抑素半衰期为1.1~3min,而生长抑素类似物半衰期为80~160min,明显长于生长抑素,生长抑素在控制消化道出血、抑制消化液分泌方面更具优势。此外,生长抑素及其类似物还可缓解肝硬化乳糜性腹水或乳糜性胸腔积液及血性腹水。
《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》(2019年)中指出,八肽生长抑素首次静脉推注50μg,继以50μg/h持续静脉滴注;十四肽生长抑素首剂量250μg静脉推注后,继以250μg/h持续静脉滴注,严重者可以500μg/h静脉滴注。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》(2016年)中指出,十四肽生长抑素250~500μg/h,八肽生长抑素类似物25~50μg/h,持续静脉点滴。
注意事项:八肽生长抑素类似物不良反应为消化道反应如恶心、呕吐、畏食、腹泻、腹部痉挛疼痛等,偶见高血糖、胆结石、糖耐量异常、肝功能异常等。肾、胰腺功能异常和胆石症者慎用。
三、血管升压素及其类似物
强内脏血管收缩剂,如垂体后叶素、血管升压素、特利加压素等,通过激活血管平滑肌V1受体,增加肠系膜血管及周围血管的阻力,而减少内脏器官血流,致门静脉血流下降,并降低门静脉压力,同时使平均动脉压增加,心输出量减少,但对窦性及窦后血管阻力无影响,主要用于急性食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)的治疗。其中特利加压素是合成的血管升压素类似物,可持久有效地降低肝静脉压力梯度(HVPG)、减少门静脉血流量,且对全身血流动力学影响较小。其直接作用于肠系膜血管V1受体,具有活性的血管升压素浓度低,还可有效预防大量放腹水后循环功能障碍及肝肾综合征(HRS),及用于肝硬化者顽固型腹水的治疗。
《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》中指出,血管升压素持续静脉输注0.2~0.4U/min,最大剂量可增至0.8U/min;特利加压素首剂2mg静脉推注,继以2mg每4小时推注一次,如出血控制可逐渐减量至1mg每4小时静脉推注。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》(2016年)中指出,血管升压素一次注射剂量为10~20U,10min后持续静脉滴注0.4U/min,最大速度为0.9U/min,随剂量的增加全身不良反应增加,若出血停止剂量逐渐减少,应每6~12h减0.1U/min;特利加压素1mg每4h 1次,静脉注射或持续点滴,首剂可加倍,维持治疗1mg每12h 1次。
注意事项:不良反应与其强有力的收缩血管作用有关,如心脏和外周血管缺血表现,如心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、肠缺血,可能因激活肾小管V2受体而出现水钠潴留或低钠血症。特利加压素最高有效剂量应用不能超过24h,禁用于未控制的高血压患者。
四、抑酸剂
如质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂,通过抑制胃酸分泌,提高胃内pH值,而促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成,及避免血凝块过早溶解,利于止血和预防再出血,主要用于合并胃黏膜病变或行内镜下治疗后的辅助药物。
五、利尿剂
包括袢利尿剂(如呋塞米、托拉塞米)、高度选择性血管升压素V2受体拮抗剂(如托伐普坦)、醛固酮受体拮抗剂(如螺内酯)等,是治疗肝硬化腹水的主要药物。
作者:高丽丽
来源:消化界
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