老年男性，慢性起病，少量蛋白尿，大量镜下血尿，慢性肾脏病基础上出现急性肾损伤，肾外表现有脑梗死，贫血，免疫固定电泳见IgM κ型单克隆免疫球蛋白条带，骨髓流式细胞检测提示克隆性浆细胞0.12%，血冷球蛋白阴性，冷凝集素试验阳性，低补体血症。肾活检病理示肾小球增生性病变，肾小球毛细血管袢腔内及肾间质小动脉管腔内较多PAS强阳性的栓塞，免疫荧光IgM-κ沉积，电镜下电子致密物无特殊超微结构。最终诊断为毛细血管袢腔内单克隆IgM沉积病。

IgM 毛细血管袢腔内单克隆IgM沉积病 具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病 栓塞

病史 71岁男性患者，因“反复浮肿3年，尿检异常6月，肌酐高2月余”于2018-09-29入院。

患者于2015年开始反复双下肢浮肿，可自行消退，未重视，2018年4月起浮肿加重，出现双下肢多发散在米粒大小的红色皮疹，无痛痒感，压之不退色，当地医院查尿蛋白+，尿红细胞74/μl（多形型），肾功能正常（具体不详）。7月查血肌酐（Scr）118.6μmol/L，血免疫固定电泳见IgMκ型单克隆免疫球蛋白条带，冷凝集素试验阳性，血红蛋白100g/L，血小板计数94×10⁹/L，抗心磷脂抗体阳性，当地医院肾穿刺活检示：膜增生性肾小球肾炎（冷球蛋白血症肾损害可能性大），免疫荧光IgM3+，IgA2+，C1q3+沉积于系膜区，κ轻链4+沉积于系膜区及毛细血管袢，临床诊断为“单克隆免疫球蛋白相关性肾病，冷球蛋白血症性肾小球肾炎？（膜增生性肾小球肾炎）”，8月22日起给予甲泼尼龙24mg/ d及沙利度胺片50mg 2次/ d治疗后，仍反复双下肢浮肿。2018年9月7日自服用中成药4副（含附子）后出现少尿，浮肿加重，Scr进行性增高，9月17日复查Scr544μmol/L，血白蛋白29g/L，血红蛋白72g/L，血小板计数46×10⁹/L，补体C3 0.27g/L、补体C4 0.02g/L，骨髓穿刺示：增生活跃，粒系减低，淋巴细胞增高。予血液净化治疗，患者持续尿量100ml/d。9月23日复查Scr 782.9μmol/L。遂至我院，拟“单克隆免疫球蛋白相关肾损害”收住入院。

既往史 乙肝病史40余年，未治疗。有“肺结核”病史，已治愈。“阵发性房颤”病史4年，可自行缓解。2006年行背部脂肪瘤切除术。 偶吸烟不饮酒，已戒烟。家族史无特殊。

体格检查 体温36.8℃，脉搏 80次/分，脉律不规则，强弱不等，呼吸 16次/分，血压 149/63mmHg，神清，全身无皮疹，右侧颈静脉导管在位，两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心率83次/分，心律不齐，心音强弱不等，腹软，两下肢轻度浮肿。

实验室检查

尿液：尿量100ml/24h，尿蛋白2+，红细胞计数235.6/μl（非均一型）。

血常规：血红蛋白106g/L，白细胞4.3×10⁹/L，中性粒细胞/淋巴细胞百分数73.60%/16.12%，血小板112×10⁹/L，网织红细胞百分比 7.99%、计数 300.4×10⁹/L。

血生化：白蛋白33.7g/L，球蛋白16.4 g/L，Scr 239μmol/L（透后），尿素氮13.1mmol/L，尿酸131μmol/L，ALT、AST、直接及间接胆红素正常，乳酸脱氢酶 620.0U/L，电解质正常，总二氧化碳 21.9mmol/L。C反应蛋白 16.6mg/L。

免疫学：IgM 3.240 g/L，IgA 0.608 g/L，IgG 4.090g/L，IgE <20.0IU/ml。血游离轻链κ 36.70mg/l，λ 40.70mg/l，κ/λ=0.90。血清免疫固定电泳1次可见κ型轻链单克隆免疫条带，余2次阴性。补体C3 0.731g/L，C4 0.066g/L。冷球蛋白（两次）17.7、30.39mg/L。类风湿因子正常。抗心磷脂（ACL）抗体：IgA 248.75 U/ml，IgM 24.98U/ml，IgG阴性，狼疮抗凝因子和抗β2-糖蛋白1抗体阴性。红细胞碎片阴性。

其他：MYD88基因L265P突变检测阴性。凝血四项及血栓弹力图正常。HbsAb 11.5 IU/ml，HbcAb 7.1 IU/ml，HbeAg、HbsAg、HbeAb阴性，HBV-DNA < 30 IU/ml。

辅助检查

心电图：HR 83次/分，心房颤动，轻度左心电轴左偏。

颈胸部CT：1、两肺炎症伴肺水肿可能；2、心包少许积液，两侧胸腔少量积液；3、胸腺区结节，考虑胸腺增生或胸腺瘤可能，建议随访；4、纵隔及两肺门多发肿大并钙化淋巴结。头颈部CT：双侧基底节区及侧脑室旁多发腔隙性梗死及缺血灶。

超声检查：心脏：1、左室舒张功能减低。2、左房大。3、轻度主动脉瓣反流。4、轻度二尖瓣反流。双肾：左肾115 mm×38 mm×57mm，右肾105 mm×43 mm×52mm，右肾囊肿，双肾皮质回声稍增强。

骨髓涂片检查：红系比例增高。骨髓流式：单克隆浆细胞P7占0.12%。骨活检：骨髓组织增生活跃，伴散在T淋巴细胞浸润，免疫组化标记示：MPO(3+)，CD20散+，CD79a 散+，CD3灶+，κ(1+)，λ(-)，CD38散+，Ki-67约40%+。

肾活检病理

光镜：43个肾小球中6个球性废弃。余肾小球系膜区中度增宽，数个肾小球血管袢皱缩，开放的肾小球毛细血管袢腔内较多PAS强阳性、HE嗜伊红栓塞（图1A），节段袢见内皮细胞肿胀，单个核细胞及少量中性粒细胞浸润1-10个/球，囊壁节段增厚。PASM-Masson：肾小球系膜区、内皮下较多嗜复红物沉积，Masson染色上述袢腔内栓塞嗜复红。肾小管间质重度急性病变（60%）（图1B），多灶性小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔内少量蛋白管型，间质灶性单个核细胞浸润。小叶间动脉内膜增厚，小动脉管腔内亦见与肾小球内类似染色特性的物质（图1A、B），内皮细胞增生，管腔狭窄。

免疫荧光： IgM++（图2A）、C3++、C1q trace，κ 轻链++（图2B），弥漫分布，呈颗粒状沉积于肾小球系膜区、血管袢、袢腔内，以及间质动脉管腔内。IgG、IgA阴性，λ轻链阴性。Fibrin染色：阴性。HBsAg、HBcAg、HBeAg均阴性。

电镜：肾小球系膜区增宽，系膜区见高密度电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢皱缩、扭曲，一处袢基膜内皮下及袢腔内见大量高密度电子致密物沉积，致袢腔堵塞（图3A），高倍镜下未见特殊结构，基膜上皮侧未见电子致密物沉积。较多基膜内皮下区域增宽、疏松，致袢腔狭窄（图3B）。肾小球足细胞足突融合60%~70%。肾小管上皮细胞胞浆脱落。

病理小结：（1）肾小球增生性病变，肾小球毛细血管袢腔内及动脉管腔内较多蛋白栓塞，免疫荧光IgM-κ阳性，（2）肾小管急性损伤。结合临床病理，诊断为1. 具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS），1.1. 单克隆免疫球蛋白IgM-κ肾脏沉积病，2.肺部感染，3.心房颤动，4.慢性乙型病毒性肝炎。

诊断后给予BD（地塞米松+硼替佐米）方案，甲泼尼龙40mg/d，以及对症治疗，出院回当地后患者出现脑梗死——失语伴轻度肢体偏瘫，后继发脑出血昏迷呈植物人状态，数月后因肺部感染死亡。

图1 光镜特点：A：肾小球袢腔内较多PAS强阳性栓塞，入球动脉管腔内亦见栓塞；一处间质动脉内皮细胞增殖（→）（PAS，×400）；B:肾小球血管袢皱缩，肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小球袢腔内及间质小动脉管腔内嗜复红物沉积（PASM-Masson，×200）

图2  免疫荧光特点：IgM ++（A），κ 轻链++（B），颗粒状沉积于肾小球系膜区、血管袢、袢腔内及间质动脉管腔（IF，A，×200，B，×400）。

图3：电镜特点：肾小球一处袢内皮下及袢腔内见大量高密度电子致密物沉积，致袢腔堵塞（A），较多内皮下区域增宽、疏松，致袢腔狭窄（B）（EM）。

老年男性，病程3年，少量蛋白尿，大量镜下血尿，慢性肾脏病基础上出现急性肾损伤（AKI），血IgM升高，IgA、IgG下降，低补体血症，血免疫固定电泳见IgM κ型单克隆免疫球蛋白条带，骨髓流式细胞检测提示克隆性浆细胞0.12%。肾活检示肾小球增生性病变、肾小球毛细血管袢腔内及肾间质小动脉管腔内较多IgM-κ阳性的蛋白栓塞。结合临床及病理，肾脏损害考虑为MGRS。

肾活检病理突出表现为肾小球袢腔内及动脉管腔内栓塞，需鉴别以下疾病（表1）：（1）血栓性微血管病：本例患者ACL抗体阳性，乳酸脱氢酶增高，电镜下肾小球广泛内皮下疏松，但栓塞为PAS强阳性，且Fibrin染色阴性，不符合。（2）狼疮性肾炎：本例患者补体C3、C4均下降，但ANA阴性不支持。（3）冷球蛋白血症相关肾损害：两次冷球蛋白检测均阴性，不支持。（4）本例患者肾小球毛细血管袢腔内及肾间质小动脉管腔内的栓塞为单克隆IgM-κ免疫球蛋白，且无特殊超微结构，非冷球蛋白血症相关的MGRS疾病类型中，不符合免疫管状肾小球病、纤维性肾小球肾炎、淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD），亦不符合（冷）结晶性球蛋白肾小球肾炎的晶格状蛋白栓塞性沉积。（5）伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎（PGNMID）常表现为肾小球膜增生性病变，但本例患者栓塞性病变更突出，因此，本例考虑为伴肾小球袢腔内及血管内栓塞的单克隆IgM-κ肾脏沉积病（ICMDD）。

与单克隆IgM相关且有明确肾活检病理描述的报道多为小样本及个案研究。以中老年男性为主，血液系统可表现为华氏巨球蛋白血症（WM）、MGRS、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等，多发性骨髓瘤少见。M蛋白IgM-κ多于IgM-λ，超过半数患者补体C3、C4下降，以肾小球病变为主的病例可检测出冷球蛋白血症，少数患者肾外出现皮肤损害、关节炎、神经系统受累，常无高粘滞综合征表现。肾活检病理类型多样，有AL型淀粉样变性，非淀粉样变性的肾小球疾病（如ICMDD、冷球蛋白血症相关肾小球肾炎、免疫管状肾小球病、PGNMID、系膜增生性肾小球肾炎、轻链沉积病），肾小管间质性疾病（轻链肾小管病、轻链管型肾病，肾间质肿瘤细胞浸润），非M蛋白直接相关的肾脏损伤[如血栓性微血管病（TMA）、急性肾小管损伤等]。肾脏损害临床表现与病理类型相关，为肾病综合征、慢性肾脏病、AKI、范可尼综合征等。治疗上针对其致病克隆进行化疗。

本例患者临床上不符合骨髓瘤诊断标准；骨髓活检未见淋巴浆细胞性淋巴瘤的表现，且MYD88L265P突变检测阴性，暂无WM证据；纵膈内胸腺区结节，纵膈及肺门淋巴结肿大，但缺乏活检证据，目前临床考虑MGRS。本例患者的肾脏病理类型符合ICMDD，突出表现为（1）单克隆IgM栓塞沉积于肾小球毛细血管袢腔内及间质小管腔，并不局限于肾小球，（2）肾小球增生性病变不突出，（3）电镜下无特殊超微结构，（4）血冷球蛋白阴性。ICMDD占单克隆IgM相关疾病病例报道的3~38%，该病变类型应列为MGRS的特殊类型。此外，有ICMDD的病例出现脑卒中的报道，本例患者脑血管病变不除外与单克隆IgM栓塞有关。

冷凝集素是在低温时识别红细胞上的抗原的自身抗体，最常为IgM，单克隆冷凝集素较常见，通常与淋巴细胞增生性疾病有关。低温时引起红细胞凝集和血管外溶血，大多数病例血清C3和C4因消耗而下降。本例患者考虑为单克隆IgM冷凝集素。

本例患者肾活检病理还表现为肾小球基膜内皮下疏松，动脉内皮细胞增生，即TMA样病变，考虑M蛋白通过间接机制介导所致。该患者IgM-ACL抗体阳性但滴度<40U/ml，有脑梗塞症状但不能区分是“血栓”事件还是M蛋白栓塞，目前诊断抗磷脂抗体综合征证据不足。病理上重度急性肾小管损伤的原因可能为：（1）单克隆IgM相关的急性肾小管坏死，（2）患者在服用中药后出现AKI，不除外肾毒性药物所致，（3）间质血管内栓塞可能引起肾脏缺血所致。

总之，本例为少见的ICMDD，以肾小球毛细血管袢腔内及动脉管腔内较多PAS强阳性蛋白栓塞为特征，电镜下电子致密物无特殊超微结构，临床表现为尿检异常及肾功能不全，MGRS，IgM Κ型M蛋白阳性，脑梗塞。注意寻找原发病，针对其致病克隆进行化疗。

表1 肾小球袢腔内及动脉管腔内栓塞的鉴别

来源：东部战区总医院供稿，摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》