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施毅教授：基于PK/PD，优化抗真菌药物剂量选择（上）

2021-11-28作者：论坛报木易资讯

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随着免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量使用、器官移植和造血干细胞移植患者、获得性免疫缺陷综合征患者数量的不断增加，高危及重症人群中真菌感染的占比也随之越来越高，侵袭性真菌感染的形势日趋严峻。但真菌感染是一个永恒的三角，它可能比细菌感染这个三角更加困难，因为除了环境、病原的因素以外还要涉及宿主免疫状态的影响。对于抗真菌治疗，临床存在一定的误区，经常只有“套路”没有思路。

施毅教授认为，基于PK/PD 原理制定的抗真菌治疗方案，有利于优化给药剂量和给药间隔，可使抗真菌药物在人体内达到最大杀菌活性、最佳临床疗效和安全性，并减少真菌耐药性的发生和发展。那么，临床实践中，如何基于不同药物的PK/PD特征，制定出一份科学、有效的个体化抗真菌方案？让我们一起听听施毅教授的观点。

一、影响抗真菌治疗效果的因素

宿主因素（免疫抑制、基础疾病、器官功能、治疗毒性）
诊断/管理（诊断延误、误诊、合并感染、感染灶控制不佳）
药效学因素-PD（药物剂量/暴露量不足、抗真菌药物耐药、药物相互作用、药物选择不恰当）
药代动力学-PK（相互作用、组织分布等）

二、根据PK/PD，抗真菌药物的分类

目前可及的抗真菌药物种类和数量很有限，临床常用的抗深部真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类。

根据PK/PD特征，可将抗真菌药物分为时间依赖性药物和浓度依赖性的药物。

时间依赖性：该类药物的杀菌效应和临床疗效主要取决于药物与真菌接触时间，只要药物浓度超过真菌的MIC即可（最好是超过4╳MIC）。评估此类药物的PK/PD指数有T>MIC或AUC/MIC。
浓度依赖性：该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于药物的峰浓度（C_max），而与作用时间的关系不是非常密切，即峰浓度越高，清除致病真菌的作用越强越迅速。评估此类药物的PK/PD指数有C_max/MIC或AUC/MIC。

▼表1. 抗真菌药物PK/PD特征分类

▲图1. 抗真菌药物浓度随时间变化与MIC的PK/PD关系

对于重症患者而言，有很多因素可以影响到患者体内药物的PK/PD，如图2所示。

▲图2. 重症患者影响药物PK/PD的因素

三、选择抗真菌药物时应考虑的主要因素

既往抗真菌药物暴露史（曾经或长期使用唑类或棘白菌素类药物增加耐药风险）；
真菌定植和当地流行病学资料（分析不敏感/耐药念珠菌感染的危险因素）；
器官功能状态（是否需要调整剂量），器官功能支持（CRRT，或ECMO）时是否需要TDM（特别是伏立康唑和氟胞嘧啶）；
患者病情的稳定程度：如果临床不稳定，首选杀真菌剂（如棘白菌素类药物）；
合并用药：

唑类：抑制多种细胞色素P450（CYP）同工酶；多种药物间相互作用；谨慎与其他肝毒性和心脏毒性药物合用
两性霉素B：谨慎与其他肾毒性药物和影响电解质的药物合用

感染部位和播散性：

棘白菌素类：感染部位的渗透性差（CSF，滑膜液，眼前室，脑组织和尿液）
两性霉素B：两性霉素B脱氧胆酸盐制剂（AMB-D）的肾脏渗透性大于AMB。

本文首发自SIFIC感染视界

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