2026年3月12日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔的ACROSS2研究成果正式发表于国际权威期刊《临床医师癌症杂志》（CA: A Cancer Journal for Clinicians）。该研究是全球首个专为人表皮生长因子受体（EGFR）突变伴抑癌基因（TSG）共突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）设计的前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验。研究证实，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿美替尼联合卡铂+培美曲塞较阿美替尼单药显著延长无进展生存（PFS）期，为该人群提供了高级别循证依据，开创了基因型导向精准强化治疗的新范式。为深入解读这一重磅研究背后的设计思路与临床意义，中国医学论坛报专访该论文第一作者、中国医学论坛报肿瘤学编委会编委专家、中国医学科学院肿瘤医院段建春教授，就研究初衷、关键发现及未来临床实践影响展开深度对话，访谈精粹整理如下。

研究简介

EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一，第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的标准一线治疗，PFS期约为18~20个月。然而，随着二代测序技术的普及，研究发现EGFR突变NSCLC中常合并其他基因突变，其中抑癌基因共突变（如TP53、RB1、PTEN等）的发生率高达55%~65%，此类患者接受EGFR-TKI单药治疗的疗效显著受限。

既往研究提示，化疗联合EGFR-TKI可能克服共突变带来的不良预后。FLAURA2研究已证实，在未经选择的EGFR突变NSCLC患者中，奥希替尼联合化疗可显著延长PFS期和总生存（OS）期，但联合治疗也会带来更高的毒性反应，需要精准识别优势人群。在此背景下，ACROSS2研究旨在针对EGFR突变合并TSG共突变的分子分型人群，评估第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗（联合治疗组）相较于阿美替尼单药（单药组）的疗效与安全性。

该研究共纳入126例患者，联合治疗组62例，单药组64例。TP53突变为最常见的TSG共突变，在全部患者中占比87.3%，其中23例同时合并至少一个其他TSG突变。

中位随访时间为25.3个月，联合治疗组中位PFS期为19.78个月，单药组为16.53个月，风险比（HR）为0.58。联合治疗组在12个月、18个月和24个月的PFS率分别为78.7%、67.2%和41.0%，单药组为65.3%、40.8%和29.9%。

亚组分析显示，联合治疗的PFS获益在多个预设亚组中保持一致。在TP53突变患者中，联合治疗组中位PFS期为18.69个月，显著优于单药组的16.30个月，HR为0.55。对于携带TP53突变同时伴有除RB1外其他TSG基因改变的患者，联合治疗同样显现出显著的改善作用（中位PFS期为19.78个月对比15.51个月，HR为0.50）。然而，在同时存在TP53和RB1突变的患者中，联合治疗未能显示出明确的获益。

在EGFR突变亚型分析中，19号外显子缺失患者联合治疗组中位PFS期未达到，单药组为16.30个月，HR为0.45；L858R点突变患者联合组与单药组中位PFS期分别为18.66个月和16.53个月，HR为0.62；基线无脑转移的80例患者中，联合治疗组中位PFS期为20.96个月，单药组为16.30个月，HR为0.51。

肿瘤缓解方面，联合治疗组客观缓解率为72.2%，单药组为67.2%；疾病控制率分别为92.6%和98.3%；中位缓解持续时间分别为17.28个月和14.92个月。

安全性上，联合治疗组与单药组出现治疗相关不良事件的患者比例分别为90.7%和75.0%，其中≥3级不良事件的患者比例分别为25.9%和17.2%。联合治疗组中，血液学毒性为主要不良事件，总体可控。两组均未发生治疗相关死亡。联合治疗组因不良事件停药的患者比例为11.1%，单药组为3.1%。

ACROSS2研究证实，在伴有TSG共突变的人群中，阿美替尼联合卡铂+培美曲塞相较于阿美替尼单药显著延长PFS期，且安全性可接受，未出现新的安全信号。

该研究为基于基因分型的“精准强化”治疗策略提供了前瞻性循证依据，提示在EGFR突变合并TSG共突变的患者中，EGFR-TKI联合化疗可作为优选方案。研究也进一步强调了在临床实践中推广广泛、多基因二代测序的重要性，以识别最可能从联合治疗中获益的患者群体。目前OS数据尚不成熟，需要长期随访进一步确认最终生存获益。

编委点评

ACROSS2研究聚焦于EGFR敏感突变同时合并有TSG突变的晚期NSCLC患者人群。我们团队一直以来致力于对靶向治疗进行精准人群的划分。通过团队开展的前瞻性、单臂BENEFIT研究，我们进行了大规模的基因检测。结果发现，并非所有EGFR敏感突变的人群都能从单一的靶向治疗中获得非常一致、均一的疗效。在BENEFIT研究中，根据基线基因状态检测并结合患者的预后，我们将EGFR敏感突变的人群根据是否合并其他基因变异分成了三大类。第一类是单纯EGFR敏感突变的患者，长期随访数据显示，这部分患者无论从PFS期还是OS期来看，预后都是最好的。第二类是EGFR敏感突变同时合并TSG突变的患者，这部分患者的中位PFS期和中位OS期都比单纯EGFR敏感突变的人群要短，且差异具有统计学意义。这说明合并TSG变异的患者肿瘤异质性可能更强，影响了单药靶向治疗的疗效。对于这部分患者，仅靠单纯的靶向药物治疗可能无法使其获得最大程度的获益。第三类是EGFR敏感突变合并共驱动基因突变的患者，这部分患者无论是PFS期还是OS期都较前两类更差。

基于这一观察，王洁教授带领我们团队开展了ACROSS2这项前瞻性Ⅲ期研究，希望通过靶向联合化疗的治疗策略，验证是否能为合并TSG变异的这部分人群带来具有统计学意义的生存数据改善。这就是ACROSS2这项由研究者发起的临床试验（IIT）研究开展的初衷。

ACROSS2这项前瞻性研究证实，对于合并TSG突变的患者，采用靶向联合化疗的强化治疗措施，可以将中位PFS期延长近3个月。目前OS数据尚不成熟，我们期待未来更长时间的随访能够带来更好的结果。

该研究在2025年世界肺癌大会上公布后，获得了国际学界的广泛认可。此次发表于CA杂志，也反映出学者们对这一靶向联合化疗策略的肯定，为EGFR敏感突变合并TSG突变NSCLC患者群体提供了分子层面的证据补充。未来，对于身体状况允许的此类患者，采用联合治疗方案有望带来更好的预后改善。

在ACROSS2这项Ⅲ期随机对照研究中，我们进行了分层分析，各个亚组均证实，对于合并TSG突变的患者，靶向联合化疗可以带来PFS期的改善。虽然OS数据还需要进一步随访，但通过这项前瞻性研究，我们建立了基于分子层面、需要强化治疗的人群选择标准。

目前，无论是在国际还是国内的指南中，针对EGFR敏感突变人群的一线治疗推荐模式已经包括单纯靶向药物治疗、靶向联合化疗以及靶向联合双抗等几种方式。从性价比来看，单纯EGFR-TKI靶向治疗对患者生活质量的影响、不良反应的发生以及治疗的便利性方面可能都更具优势。但从FLAURA2研究和AENEAS2研究的结果来看，靶向联合化疗确实能够给患者带来更多的PFS数据改善，前者更进一步证实了其具有统计学意义的OS数据改善。

然而，是否所有患者都需要联合治疗？对于其中一些本身预后较好的患者，是否会构成过度治疗？由此，如何对患者进行精细化的分型管理，已成为我们当前非常关注的重要议题。在ACROSS2研究中，我们基于基因分子层面的选择，证实了这部分患者更强烈推荐接受靶向联合化疗，这样能够带来更好的PFS期改善，也有望转化为长期获益。可以预见，在真实世界的临床实践中，将有越来越多的医生关注这一问题。结合患者的肿瘤负荷、年龄、东部肿瘤协作组（ECOG）评分等因素，临床医生将能够做出更为科学合理的治疗选择。

中国医学科学院肿瘤医院 段建春 审阅

中国医学论坛报 胡岳 整理

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