针对IPF患者：基于FIBRONEER-IPF研究最终数据库锁定的数据，研究共纳入1177例IPF患者，平均用药时长14.8月。患者按基线时距IPF确诊的时间分为≤1年、>1至≤3年、>3至≤5年和>5年四个亚组，评估了第52周FVC较基线的变化^[1]。研究结果显示，那米司特18 mg bid在不同的确诊至治疗启动的时间亚组中均展现出稳定的疗效（治疗交互作用p=0.09）。值得注意的是，确诊至治疗启动时间≤1年的患者，其FVC下降的减缓幅度在数值上最为明显^[1]。

图1. 不同确诊至治疗启动时间的IPF患者基线至第52周时FVC的变化情况

对于PPF患者：FIBRONEER-ILD研究的亚组分析同样按基线时距PPF确诊的时间进行了分层。研究共纳入1176例PPF患者，平均用药时长为15.1月^[2]。结果显示，那米司特18 mg bid治疗组相较于安慰剂组，在不同的确诊至治疗启动的时间亚组中具有一致的疗效（治疗交互作用p=0.40），包括确诊至治疗启动时间≤1年的患者^[2]。

图2. 不同确诊至治疗启动时间的PPF患者基线至第52周时FVC的变化情况

上述两项研究结果表明，那米司特在IPF与PPF患者中均能稳定延缓疾病进展，其疗效不受确诊至治疗启动时间影响，且安全性和耐受性在各亚组中总体良好^[1,2]。在IPF患者中，确诊至治疗启动≤1年的亚组在数值上显示出了最大的FVC下降减缓的获益^[1]。

一项基于FIBRONEER系列研究事后分析，从基线FVC占预计值的百分比这一维度出发，以第52周FVC较基线的变化为主要终点，进一步评估了那米司特在不同FVC水平患者中的疗效^[3]。研究纳入1177例IPF患者和1176例PPF患者，并按FVC占预计值百分比≤50%、>50%–≤70%、>70%–≤90%以及>90%进行分层分析^[3]。

结果显示，在FIBRONEER-IPF研究与FIBRONEER-ILD研究中，基线不同的FVC占预计值百分比亚组间，那米司特均能延缓FVC的下降（交互作用P值分别为0.75和0.76），在肺功能保留良好（>90%预计值）的患者中同样有效，未观察到显著异质性^[3]。

图3.不同FVC占预计值百分比亚组的IPF和PPF患者基线至52周时FVC的变化

针对IPF患者：研究基于FIBRONEER-IPF中患者的基线参数进行GAP分期和对应的事后亚组分析，共纳入1171名IPF患者，其中GAP I期482人、GAP II期582人、GAP III期107人。GAP分期根据性别、年龄、FVC占预计值百分比及DLco预测值百分比进行计算，GAP分期越高表明死亡风险越高^[4]。结果显示：那米司特在基线不同GAP分期的IPF患者中均延缓了FVC下降；在GAP I期即临床状态较好、死亡风险较低的患者中同样有效。此外，那米司特对基线不同GAP分期的患者的临床结局（包括死亡率）具有总体一致的疗效，且具有良好的安全性和耐受性；而在安慰剂组中，不同GAP分期患者的均可发生具有临床意义的FVC下降及不良临床结局，提示即使基线肺功能保留较好的患者仍存在疾病进展风险，进一步支持早期干预的临床价值^[4]。

图4.不同GAP分期的IPF患者基线至52周时的FVC变化

针对PPF患者：同样基于FIBRONEER-ILD的研究数据进行GAP分期和对应的亚组事后分析，纳入1159名PPF患者，其中GAP I期573人、GAP II期478人、GAP III期108人。结果显示：那米司特在基线不同GAP分期的（包括GAP I期患者）PPF患者中均延缓了FVC下降。那米司特对基线不同GAP分期的患者的临床结局（包括死亡率）具有总体一致的疗效，且具有良好的安全性和耐受性^[5]。

图5.不同GAP分期的PPF患者基线至52周时的FVC变化

上述两项研究结果表明：在不同GAP分期的IPF和PPF患者中，那米司特均能延缓FVC下降，GAP I期、死亡风险较低的患者，同样能从那米司特治疗中获益^[4,5]。这些研究为临床在患者病程早期使用那米司特提供了证据基础和重要参考。

回答：基于FIBRONEER两项研究数据的汇总分析，那米司特显著降低IPF和PPF患者的死亡风险（HR=0.57）^[6]。根据FIBRONEER-IPF的数据，采用威布尔生存预测模型，对未接受和接受背景尼达尼布治疗的患者，分别模拟了服用那米司特18mg bid与安慰剂30年的生存情况，并估算中位生存期，结果显示，与未接受治疗相比，那米司特18mg bid 单药治疗可使中位生存期延长5.4年（提升2.5倍）；与尼达尼布单药治疗相比，那米司特18mg bid联合尼达尼布可使中位生存期延长1.4 年（提升1.3 倍）^[7]。总体而言，那米司特治疗生存获益显著，有望延长患者生存。

基于FIBRONEER两项研究的汇总数据，共纳入2353例患者。研究采用COX回归分析方法，分析了那米司特对死亡风险的影响^[6]。

结果显示，那米司特在降低IPF和PPF患者死亡风险方面具有显著疗效：与安慰剂组相比，那米司特9 mg bid组的死亡风险比为0.67（95% CI：0.49,0.90），那米司特18 mg bid组的死亡风险比为0.57（95% CI：0.41,0.78），治疗期间死亡风险均显著低于安慰剂组^[6]。

图6. IPF和PPF汇总分析中那米司特对死亡时间的敏感性分析

进一步的临界点分析显示，在对生命状态缺失数据进行不同假设后，那米司特降低死亡风险的结果仍具有较强稳健性。即使假设那米司特18 mg bid组额外增加20例死亡、安慰剂组额外增加4例死亡（黄线表示），那米司特18 mg bid相较安慰剂的死亡风险降低仍保持统计学显著。

图7. IPF和PPF汇总分析中那米司特对死亡时间的临界点分析

研究认为，尽管9 mg bid和18 mg bid对FVC下降的影响相似，但那米司特更高暴露量与更低死亡风险相关，这表明那米司特对死亡率的影响并非完全由其对肺功能的作用所介导^[6]。这些数据支持使用18 mg bid剂量的那米司特以改善IPF和PPF患者的生存率。

图8. IPF和PPF汇总分析中那米司特对死亡风险的暴露-反应分析

研究对FIBRONEER研究中的IPF患者生存数据进行了七种参数模型拟合。基于模型拟合统计量及临床合理性，选择威布尔分布作为最优模型^[7]。对30年生存数据进行建模分析，分析假设那米司特对生存率的影响保持不变，并且治疗中断的发生率与研究期间相同^[7]。

基于FIBRONEER-IPF试验数据外推的生存模型显示，无背景抗纤维化治疗的IPF患者，无治疗组及那米司特18mg bid治疗组的患者的中位生存期分别为3.7年、9.1年^[7]。联合背景抗纤维化治疗的患者，仅尼达尼布治疗组及那米司特18mg bid治疗组的患者的中位生存期分别为4.6年、6年^[7]。

图9.于威布尔分布模型计算的中位生存期（Q1、Q3）（年）

总体而言，与无治疗组相比，那米司特18mg bid单药治疗可使中位生存期延长5.4年（增幅2.5倍）；与尼达尼布单药治疗相比，那米司特18mg bid联合尼达尼布治疗可使中位生存期延长1.4年（增幅1.3倍）^[7]。