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介入治疗联合靶向治疗,结直肠癌肝转移的破解之道

2022-03-12作者:赵梦雅资讯
结直肠癌非原创

AUTUMN

赏一轮明月

结直肠癌(CRC)的发病率和死亡率逐年上升,为提高我国结直肠癌诊疗水平,促进结直肠癌领域国内外交流,由复旦大学附属中山医院、复旦大学附属中山医院结直肠癌中心和上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心联合主办的第十七届上海国际大肠癌高峰论坛以线上线下相结合的形式成功举办。众多海内外结直肠癌领域专家齐聚一堂,秉承坚守规范和积极创新的理念,围绕结直肠癌诊治的最前沿话题展开深入讨论。


值此大会召开之际,《中国医学论坛报》特邀天津医科大学肿瘤医院孔大陆教授、中国医学科学院肿瘤医院刘骞教授和福建医科大学附属协和医院林小燕教授分享在CRC诊疗中的经验和见解。本文整理访谈内容如下,供读者交流讨论。


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MDT下的个体化诊疗,为结直肠肝转移患者寻找最优解


Q1

今年ASCO上的一项 iPACS研究显示,原发灶切除(PTR)序贯化疗治疗与单纯化疗治疗相比并无生存获益,对“局部手术切除+药物”的联合治疗理念带来了挑战。可否请您谈谈目前临床上常用的“局部+药物”治疗方案有哪些?


孔大陆教授:iPACS研究是由日本国立中心开展的一项探究原发灶切除(PTR)在转移性结直肠癌(mCRC)患者疗效的前瞻性研究,研究入组了160例患者,但在中期分析时因为观察到 PTR 组的生存曲线在对照组下方,数据和安全监察委员会 (DSMC) 根据其无效性建议提前终止试验。160 例患者中位随访时间为22个月,PTR序贯化疗组的中位总生存期(OS)为25.9个月,单纯化疗组为26.7个月。值得注意的是,化疗组里有15例在后续治疗中接受PTR,其中4例实现R0切除。


在mCRC是否需要切除原发灶这个问题上,目前临床中有两点共识:其一,对于已经出现肠梗阻、出血、穿孔等症状的患者,首先应进行PTR再考虑全身治疗,以提高患者生存质量。其二,对于转移灶不可切除且无症状的mCRC,国内外多个指南均不推荐PTR,而是应以系统治疗为主。在面对mCRC患者时,应综合考虑患者情况,开展多学科团队(MDT)诊疗,为患者制定个体化治疗方案。对于存在肝转移的患者,局部治疗联合靶向治疗能够提高治疗效果,值得更为深入的探索。


刘骞教授:对于无症状的mCRC,PTR是否能达到生存获益存在很大争议,尽管有相关研究的结论是正向的,但临床中从未得到广泛认可。对于存在其他脏器转移的mCRC患者,临床中首先需对患者进行评估,如果可以实现R0切除,可以选择为患者进行手术,但若存在较高危险因素(肠癌肝转移CRS评分≥3分),建议先行全身治疗以降低肿瘤负荷。“局部+药物”的治疗策略在结直肠癌治疗中有着重要的价值,但应充分评估患者情况,制定适合患者的治疗方案。


瑞戈非尼多靶点抗击肿瘤,在结直肠癌治疗中大有可为


Q2

今年的ASCO大会上,有一项关于HAIC联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移的研究,似乎对结直肠癌肝转移患者的治疗带来了新的启示。您如何看待这种“局部+药物”的联合治疗方式?可以为患者带来哪些获益?


孔大陆教授:今年ASCO上一项肝动脉灌注化疗(HAIC)联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移的研究获得了喜人的结果,其中高达51.3%的客观缓解率(ORR)和100%的疾病控制率(DCR)为临床提供了有益指导。肝脏是CRC最常见的远处转移器官,一旦发生转移,依靠MDT的综合治疗能够提高患者预后。HAIC作为针对肝内病灶的有效局部治疗手段,和靶向药物瑞戈非尼联合应用,发挥了协同抗肿瘤的效果。尤其对于经历多线治疗的患者,各种治疗手段均不能达到满意疗效,局部+靶向的联合应用将会为这部分患者新的希望。


刘骞教授:今年ASCO上关于HAIC联合瑞戈非尼治疗CRC肝转移的研究令人耳目一新。众所周知,介入治疗在CRC肝转移中的治疗地位不及原发性肝癌,医生在治疗肝转移病灶时多以手术为先,在无法手术时才考虑射频消融、HAIC和立体定向放疗等其他局部治疗手段。这项研究中高达51.3%ORR为结直肠癌医生带来了新的启示,也引发了更多思考。肝转移是CRC治疗失败的主要原因,也是引起患者死亡的首要因素,尽管近年来不断有新的药物和治疗方案应用于临床,但始终未能获得理想效果。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在mCRC后线治疗中展现出色疗效。瑞戈非尼独特的4A机制,能够同时抗血管生成、抗免疫抑制、抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤转移,与HAIC等介入治疗联合应用,能够发挥协同效应,从而令治疗发挥”1+12”的效果。此外,免疫治疗在高度微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌中展现出色疗效,与瑞戈非尼等靶向治疗联合应用,有望在这部分患者的治疗中带来突破性进展。


晚期结直肠癌后线治疗,在荆棘中寻找一线生机


Q3

目前,晚期结直肠癌二线治疗转三线治疗的时机是按照既往的“药尽其用”理念,还是依据近年来提出的“当换则换”理念?您更换治疗方案的标准是什么?


林小燕教授:对于晚期结直肠癌更换三线治疗的时机,所谓“药尽其用”“当换则换”均是正确的理念,重点在于评估目前的治疗策略能够继续为患者带来益处。临床中,通常在患者出现疾病进展(PD)或发生无法耐受的不良反应需及时更换治疗方案,因此疾病的评估和不良反应管理十分关键。


判断肿瘤是否进展具有一定难度,尤其对于接受抗血管生成的TKI和免疫治疗的患者而言,传统的RECIST标准并不适用。iRECIST标准是针对接受免疫治疗的患者,充分考虑了免疫治疗的特殊抗肿瘤机制和患者应答模式。对于抗血管生成治疗,在RECIST标准的基础上还应考虑肿瘤密度。部分患者在肿瘤没有缩小的情况下,肿瘤内部出现空洞,这也是抗血管生成治疗起效的表现之一。对于不良反应,临床中应积极预防,及时进行处理。部分患者在出现不良反应后,通过减量、停药和对症处理能够得到改善,患者就有从继续治疗中获益的可能。


Q4

为了探索瑞戈非尼在中国患者中的真实世界应用经验,周爱萍教授牵头做了单中心和多中心的真实世界研究。请问您觉得药物上市之后开展真实世界研究的必要性有哪些?这两项研究数据的意义有哪些?


林小燕教授:上市前临床研究有着严格的入排标准,临床实际工作中的很多患者均不符合入组标准,临床研究的结果也因此不能反映治疗方案在这部分患者之中的真实疗效,真实世界研究则有力地补充了这部分数据。周爱萍教授牵头开展的瑞戈非尼真实世界研究,在更大样本量中进行探索,有助于寻找更适合中国CRC患者的治疗策略,其临床价值体现在3个方面:其一,标准剂量(160 mg)严重不良反应比例较高,降低剂量有助于提高患者的依从性,同时研究也显示120 mg与标准剂量的总生存期(OS)结果相似,证实120 mg更适合中国患者人群。临床中,也可以首先应用80 mg,在患者能够耐受不良反应后再调整至120 mg。其二,真实世界研究中纳入的患者基线情况更差,但其结果却不差于临床研究,充分证实了瑞戈非尼在晚期CRC后线治疗中的出色表现。其三,研究显示进展后继续应用瑞戈非尼较停药患者有OS获益趋势。其可能由于部分患者尽管评效为PD,但肿瘤内部出现退缩,患者仍从治疗中获益。对于真正进展的患者,在没有其他有效治疗手段时充分评估获益风险比,继续治疗有可能延缓疾病进展速度。

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