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作者：浙江医院 杨春梅
案例分析
“好奇怪，为什么这个标本老是报警有凝块呢？”
免疫室同事在做甲状腺功能时仪器多次报警提示有凝块，而检查标本时发现血清中并无凝块，血清呈现黏稠胶冻状。
但是患者的初步诊断只是高血压，这一下子引起了我们的注意，于是查看该患者其他检查结果：
01
生化结果提示高球蛋白血症：总蛋白103.78 g/L，白蛋白24.48 g/L，球蛋白79.3 g/L，白球比例0.31倒置，为球蛋白异常增高。
02
询问当时的抽血情况：抽血人员发现抽血时血液比较黏稠，血流比较缓慢。
03
血常规检查结果提示血小板仅39×109/L，查看标本状态发现有可疑凝块，遂将该患者寻回并重新采集血常规标本。
重新抽血后血红蛋白88 g/L，为中度贫血，涂片镜检红细胞呈缗钱状排列。
这个病人会不会是多发性骨髓瘤（MM）呢？
于是，我们给患者加做了免疫球蛋白、轻链，结果如下：球蛋白IgM 为96.40 g/L，显著增高， 且以κ轻链为主。
检验科人员主动联系病人家属，通知病人来医院进一步复查（血和尿）：
1. 血常规结果血红蛋白 92 g/L，为轻度贫血，血沉105 mm/h。
2. 生化结果总蛋白112.94 g/L，白蛋白26.52 g/L，球蛋白86.42 g/L，白球比例倒置。
3. 尿常规显示尿蛋白弱阳性。
4. 尿特定蛋白κ轻链、微量白蛋白、α1-微球蛋白显著增高。
与首诊结果基本一致，带病人到我院血液内科会诊，血液科主任看了病人的检验结果。
结合血清高度黏稠这个特征，高度怀疑病人是华氏巨球蛋白血症（WM）患者，建议入院进一步检查确诊。
为什么怀疑是华氏巨球蛋白血症而不是多发性骨髓瘤呢？
我们看该患者入院后做的全面检查：
1. 实验室检查：凝血功能血浆凝血酶原时间(PT) 14.9秒 ；部分凝血活酶时间(APTT) 50.4秒；24小时尿蛋白总量427.35 g/L；B型利钠肽原（proBNP）4884 pg/ml；大便隐血阳性。
2. 血清蛋白电泳提示M蛋白阳性，异常条带位于γ球蛋白区。
3. 血清免疫固定电泳检测到双克隆免疫球蛋白IgM-κ，IgM-λ。
4. 临床基因扩增 MYD88 L265P基因突变阳性。
5. 骨髓涂片检测三系增生，浆细胞易见，成熟红细胞缗钱状排列骨髓象。
6. 骨髓活检提示骨髓增生极度活跃，异常淋巴细胞增生，片状及灶性分布，胞体小或中等大，胞核较不规则，核染色质粗，诊断为淋巴瘤，建议加做免疫组化分型。
7. 流式细胞免疫分型提示异常细胞表达CD19、CD20、CD79b、CD81、CD22、CD38、IgM、IgD、cKappa；部分表达FMC7、CD23和CD138；不表达CD103、CD10,CD5、CD43和clambda。
8. 骨盆轻度退行性改变，升主动脉增宽及全心增大，肝脾肿大。
华氏巨球蛋白血症的诊断同时要满足以下4条标准（出自沈梯、赵永强主编《血液病诊断及疗效标准第4版》）：
1.血中存在单克隆IgM型免疫球蛋白（不论数量）。
2.骨髓中发现淋巴浆细胞浸润或骨髓活检小淋巴细胞、浆细胞、浆样淋巴细胞浸润（不论数量）。
3.除外其他类型非霍奇金淋巴瘤。
4.存在肿瘤浸润或M 蛋白引起的相关症状。
此外，已发现超过90%的WM患者存在MYD88 L265P基因突变阳性，此突变有助于区分WM与其他疾病，WM肿瘤浸润应表达一种典型的免疫分型。
结合该患者病史特点：
1. 老年男性，既往“高血压”病史。
2.临床特征表现为肝脾肿大及血细胞减少。
3.实验室检查特点：血常规提示中度贫血，外周血涂片提示红细胞缗钱状排列。
血中存在单克隆IgM型免疫球蛋白。
骨髓常规见异常浆细胞，存在典型的骨髓免疫分型。
骨髓活检提示异常淋巴细胞增生，基因扩增 MYD88基因阳性。
4.骨盆轻度退行性改变，未见明显骨质破坏。至此该患者考虑诊断为华氏巨球蛋白血症（WM），后续进行相应的抗肿瘤治疗。
经过一段时间的治疗免疫球蛋白逐渐降低，考虑治疗有效。出院后患者坚持治疗，并于当地医院定期检查。
日前随访患者家属，得知患者目前血红蛋白已恢复正常（133 g/L），贫血已纠正，免疫球蛋白明显下降（IgM 45.5 g/L、κ轻链32.3 g/L），且无明显不适症状，认为患者病情稳定。
知识点
淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是具有浆细胞样分化特征的小B细胞淋巴瘤，病理特点为小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞的肿瘤性增生，多侵犯骨髓、亦可浸润淋巴结、脾脏，常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM型。
其中95％LPL累及骨髓，同时伴有IgM型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白血症。
华氏巨球蛋白血症病程进展缓慢，临床表现多种多样（实验室往往会发现病人血液呈高度黏稠状态），且并发症多，误诊率较高。
对于老年患者出现贫血、感染，尤其是出现神经系统症状和视力障碍症状、眼底改变时，应做血常规、血沉、蛋白定量测定。
如有异常，特别是总蛋白、球蛋白高时，应继续做血清蛋白电泳、免疫固定电泳、骨髓细胞形态学检查及免疫表型及基因检测。
同时WM需与多发性骨髓瘤和IgM型骨髓瘤作鉴别诊断：
1. WM以小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、成熟浆细胞增生为主；骨髓中淋巴细胞样浆细胞浸润，表现为正细胞正色素性贫血；无骨质破坏；血清相对黏度>4。
2. MM患者的骨髓中以原始、幼稚浆细胞增生为主，多表达CD56， MM继发浆细胞白血病多表达CD28。
3. IgM型骨髓瘤细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，良性单克隆IgM型蛋白病不出现淋巴结、肝、脾肿大，骨髓征象正常，巨球蛋白含量稳定。
4. 原发性浆细胞白血病多表达CD20 ，骨髓增生显著活跃，浆细胞系统明显活跃，较MM显著，畸形浆细胞明显增多。
5. MYD88L265P突变广泛存在于华氏蛋白血症患者中，突变率可达96％，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
而在多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤及CLL等中无表达或罕见表达，可作为WM的辅助诊断依据，但非特异性指标。
来源：妙毕生化
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