嘉兴市第一医院泌尿外科科主任

主任医师，教授，硕士生导师

嘉兴市泌尿系统肿瘤精准诊治实验室主任

主攻前列腺癌及泌尿系肿瘤的精准、微创和全程治疗

中华医学会泌尿外科分会学组委员

中国医师协会泌尿外科分会学组委员

发表论文50多篇，SCI论文14篇

师从于中华泌尿外科学会副主任委员郑军华教授

浙江省医学会泌尿外科分会青年委员

浙江省肿瘤微创联盟泌尿外科委员会委员

美国临床肿瘤学会（ASCO）委员

美国癌症研究学会（AACR）委员

对前列腺癌诊疗具有一定经验，聚焦于前列腺癌综合个体化精准治疗

以第一作者发表SCI论文5篇

发表国内核心期刊论文10篇

参与国家自然科学基金1项

参与省部级课题3项

何屹教授：与早期基因检测相比，二代测序时间更短、价格更低、患者可及性大幅提高，全面铺开的基因检测时代已经来临。在前列腺癌的治疗中，基因检测对于疾病分层和初始药物选择具有重要意义。一方面，对于早期前列腺癌患者，基因检测有助于确定高危人群，从而尽早采用重锤猛击的治疗方式；另一方面，对于晚期前列腺癌患者，当疾病向神经内分泌转化以后，基因检测能够指导临床用药。我认为，基因检测是肿瘤精准诊治一个有力的武器，在未来商业应用条件成熟的前提下，肿瘤患者应将此作为一个诊治过程中的重要选项，而非选择性做，并且由于基因突变的状况会发生变化，在疾病发展的不同阶段都要考虑这个重要手段。

何屹教授：DNA损伤修复基因突变是晚期前列腺癌中常见的突变类型，其中同源重组修复（HRR）基因突变会导致肿瘤细胞DNA双链断裂修复能力受损。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，参与DNA单链修复过程。PARP抑制剂通过直接抑制PARP功能和“PARP捕获”两种机制抑制PARP活性，导致双链断裂。正常细胞可通过HRR及时正确修复双链断裂，但携带HRR基因突变的肿瘤细胞由于HRR功能受损，累积的双链断裂无法及时正确修复，最终诱导肿瘤细胞死亡。

在治疗方案上，首先是基因检测指导下的精准治疗。值得注意的是，PROfound研究在2021年的ASCO-GU会议上进行了数据更新，结果显示，奥拉帕利对CDK12阳性的前列腺癌患者同样有效，提示PARP抑制剂的应用优势人群可能更为广泛。根据我的经验，单药治疗仍有挑战，PARP抑制剂在前列腺癌领域中的应用还是以基因检测指导的联合方案为主。在药物可及性大幅提高的情况下，基于PROpel研究结果，mCRPC患者一线应用PARP抑制剂联合阿比特龙，可能为患者带来更多的获益。在mHSPC阶段早期应用PARP抑制剂、从mHSPC到mCRPC阶段的跨线治疗、术后辅助治疗等，都是未来的研究方向。

在我看来，PARP抑制剂在前列腺癌治疗中具有多重应用价值。首先，提高了医生与患者对基因检测的认知与重视程度；其次，通过分层的精准治疗，帮助部分新型内分泌治疗和化疗后进展的mCRPC患者寻找到新的治疗方案、对于部分高危的mHSPC患者更改起始治疗方案；最后，PARP抑制剂与其他多种治疗方案的联合为患者带来了更长的生存期。

朱崴教授：长期以来，内分泌治疗是前列腺癌领域的基石治疗方式，间接导致了已在其他癌种中广泛应用的靶向治疗并未在前列腺癌领域中引起太多关注。随着PROfound研究打开了前列腺癌靶向治疗的精准大门，前列腺癌治疗终于踏上了精准诊疗的高速路，基本囊括了目前绝大多数的肿瘤治疗手段。既往由于PARP抑制剂主要应用于卵巢癌领域，泌尿外科医生缺乏对精准治疗的认知与关注，PARP抑制剂在前列腺癌的治疗中尚未达到真正意义上的广泛应用。从PROfound研究在今年ASCO-GU会议上更新的数据来看，PARP抑制剂相较于传统治疗，OS可以获得两倍的延长。所有病人接受同质化治疗的时代已经成为过去，前列腺癌需要因人而治、因病而治。相信随着基因检测可及性的提高以及前列腺癌适应症在中国的获批，未来为优势患者尽早采用PARP抑制剂治疗将带来更多的生存获益。

在不良反应方面，泌尿外科医生比较关注的是PARP抑制剂易引发患者白细胞、红细胞以及血小板减少。晚期前列腺癌患者往往同时伴有明显的骨转移，骨髓造血功能较差，因此以上不良反应会更严重，甚至导致治疗的暂停。PARP抑制剂的作用机制源于对DNA的捕获能力，因此治疗效果越好，不良反应也会越高。如何在二者之间取得平衡，达到比较理想的治疗效果的同时降低副作用，是泌尿外科医生关注的重点。从两个病例来看，我们连续动态监测患者的血常规，没有看到明显的改变，而无论影像学还是PSA下降都取得了不错的效果。可见氟唑帕利在取得了非常好的临床效果的同时，未观察到明显的血液学毒性，达到了值得肯定的动态平衡。

朱崴教授：第一个病例我将其命名为“黑云压城城欲摧”，这是由于患者的PSA非常高，Gleason评分为10分，符合高危前列腺癌的定义，同时疾病进展较快，在传统的内分泌治疗之后很快进展，出现了骨转移以及肺转移的情况，需要临床医生及时更换治疗方案。由于患者基因检测结果提示BRCA2阳性，结合相关循证证据和指南推荐，我们在原方案的基础上为其加用了PARP抑制剂奥拉帕利。患者用药一月后背部转移灶明显消失，肺内转移灶基本可达到CR的程度，但同时发生了明显的血液学不良反应，为防止病情进一步恶化，我们将PARP抑制剂更换为氟唑帕利，换药至今，患者血液学指标控制的比较平稳，同时PSA也持续下降，取得了满意的疗效。

第二个病例我将其命名为“山回路转不见君”，这是由于患者在mHSPC的阶段就进行了基因检测，提示CDK12基因突变，但这一检测结果被外院所忽略。存在CDK12基因突变的前列腺癌属于高侵袭性前列腺癌，疾病进展非常快，同时患者对于传统内分泌治疗容易出现早期耐药。如果患者能够在疾病早期mHSPC阶段就使用PARP抑制剂的话，可能有效延长进展到mCRPC的时间，从而为患者带来更长的总生存。本病例的创新之处在于，我们在决定应用氟唑帕利时，尚无研究证据表明PARP抑制剂对CDK12基因突变的患者有效，而亚洲男性的CDK12突变频率较高，是过去治疗上的瓶颈。根据PROfound研究在今年ASCO-GU大会更新的亚组分析数据，PARP抑制剂对CDK12阳性的患者同样有较好的响应。我们抱着尝试的态度用氟唑帕利去治疗，患者PSA下降的速度和控制的深度都取得了非常理想的效果。

需要强调的是，我们对两例患者动态监测血常规，没有发现由于白细胞红细胞血小板的减少，需要药物减量或者停药的情况。据悉这与氟唑帕利独特的“三氟甲基”结构有关，该结构有助于药物分子在体内不容易被代谢，因此氟唑帕利的药效稳定程度和不良反应严重程度均较同类药物更好。我们团队也承接了氟唑帕利治疗前列腺癌相关临床试验，从研究经验和用药体会来看，国产PARP抑制剂氟唑帕利疗效完全不亚于进口的同类药物，同时安全性更好，费用也更低，更加符合我国国情，这也是我们鼓励自主创新的源头所在。

何屹教授：我科室作为分中心参与了氟唑帕利联合阿比特龙治疗mCRPC国际多中心III期临床试验，结合团队的用药经验及相关研究体会，我认为氟唑帕利在前列腺癌领域的探索方向可聚焦在以下几个方面：首先，继续深挖其与阿比特龙、PD-1抑制剂、化疗和放疗等多种手段的联合应用获益；其次，在基因检测的指导下探索治疗优势人群，从而使患者获益最大化；再者，通过不同疾病阶段的探索，确定最佳用药时机与最优治疗顺序；最后，在联合增效的同时关注药物的毒副作用管理。作为我国首个原研的PARP抑制剂，氟唑帕利在前列腺癌领域的研究探索将大有可为，相信随着领域内专家学者的不断努力，氟唑帕利将为更多前列腺癌患者带来新的获益。

何屹教授：近年来我国前列腺癌的发病率与诊断率急剧上升，越来越成为泌尿外科医生的重点关注对象。与美国初诊患者90%都是早期前列腺癌不同，我国70%的初诊患者都是晚期，晚期疾病无法根治，在治疗过程中疾病会发生变化、加速进展，给泌尿外科医生带来了更多的挑战。我科室始终走在科研的前沿，参与了多项PARP抑制剂等新型药物的多中心临床试验，力争为前列腺癌患者带来更多更好的治疗方案。此外，前列腺癌患者可能会在各级医院就诊，这提示我们，提高前列腺癌相关知识的普及率和早期前列腺癌的筛查率非常重要。在嘉兴市政府和卫生健康委员会的牵头下，我科室今年牵头启动了全嘉兴32万60岁以上男性免费开展前列腺癌筛查的民生工程。旨在通过科普宣传和免费筛查，让老百姓了解前列腺癌是一种发病率高、可防可治、早诊断早治疗早获益的疾病，在提高人民健康水平的同时降低社会公共卫生负担。

因为看到了我国未来在前列腺癌领域快速增长的医疗需求和医学界在前列腺癌临床和基础研究工作中的迅猛发展，嘉兴市第一医院泌尿外科最近8年，科室着重进行了前列腺癌亚专科的建设，通过人才储备、重点培养和学术交流的方式，以点带面促进了整个学科的发展，特别从2021年启动的全国第一个全市模式的前列腺癌筛查民生工程，更是取得了巨大的成绩，带动了临床、科研、学术和人才培养的全方位进步，让我科室在前列腺癌领域紧紧跟上了时代的发展步伐。