回首2018 年，神经病学领域有哪些进展和突破？复旦大学附属华山医院神经内科董强教授将从脑血管病、阿尔茨海默病（AD）、运动障碍病、癫痫、中枢神经系统脱髓鞘疾病、神经肌肉疾病6个方面，细数2018年神经病学领域进展。

脑血管疾病

2018年，针对脑血管疾病治疗和预防的研究均取得了较大的进展，多项大型临床试验结果新鲜出炉，为卒中防治的临床实践提供了一定指导意义。

三项重磅研究为缺血性卒中指南提供了扩大溶栓、取栓时间窗新证据

急性期卒中治疗时间窗一直是临床医生关注的重点之一。2018年，三项重磅研究为缺血性卒中指南提供了扩大卒中溶栓、取栓时间窗的新证据。

DAWN研究是一项针对扩大取栓时间窗的多中心前瞻性临床试验，共纳入206例缺血性卒中急性期发病（6~24小时）的患者。DAWN的主要研究结果已在2017年发表在《新英格兰医学杂志》上。2018年，研究者公布了DAWN研究的亚组分析结果，以90天改良兰金（Rankin）量表（mRS）作为有效性结局，在每100 例患者中，6~24 小时内接受取栓治疗可使50例患者的残疾水平得到改善，这进一步说明扩大的取栓时间窗可以为患者带来实质性获益。

另一项前瞻性临床试验DEFUSE3 研究也在2018年发表了最新研究成果。研究者利用早期CT或核磁灌注结果，筛选低灌注区和梗死核心不匹配患者，评估发病后6~16小时内取栓是否具有显著优势。与单独药物治疗相比，血管内治疗组患者90天时mRS评分有显著改善，功能独立（mRS=0~2）患者比例更高。同时，取栓组症状性颅内出血和严重不良事件发生风险并未显著增加。这说明，对于近端大脑中动脉或颈内动脉闭塞合并缺血半暗带的发病6~16小时内缺血性卒中患者，血管内治疗是有效且相对安全的。

在药物治疗方面，皆在探讨通过影像筛选醒后卒中患者进行静脉溶栓治疗的有效性和安全性的WAKE-UP研究也公布了最新成果。这项欧洲多中心随机对照临床研究共纳入503例符合研究标准的患者。结果表明，与安慰剂组相比，静脉溶栓能够显著提升患者的功能预后（90天mRS=0~1）。然而，溶栓也同样增加了患者的死亡率，并显著增加脑实质出血的发生率。对于以上这些研究，我们应当意识到，影像学指导下的溶栓、取栓决策有助于扩大急性期卒中治疗的时间窗，使更多患者获益。

新研究为新型溶栓药物登上历史舞台提供了可能

尽管具有操作繁琐、再通率较低等缺点，阿替普酶仍是目前指南针对急性期卒中静脉溶栓最推荐的药物。而在过去的一年中，我们看到了新型溶栓药物登上历史舞台的可能。

2018 年4 月26 日，EXTEND-IA TNK研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。这是一项多中心前瞻性随机对照临床研究，旨在评价血管内治疗前，与阿替普酶相比，使用替奈普酶的有效性和安全性。研究对象为颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞且发病在溶栓时间窗（4.5小时）内的患者。最终结果表明，替奈普酶组（0.25 mg/kg）较阿替普酶组（0.9 mg/kg）最初造影时的成功再灌注[改良脑梗死溶栓分级（mTICI）2b/3级再通或无需机械取栓]率显著提高，90 天功能预后更好，且具有良好的安全性。

在卒中二级防治领域，POINT研究再次证实了CHANCE 研究在轻型卒中或高危短暂性脑缺血患者（TIA）中双抗优于单抗的结论。与阿司匹林单抗相比，双抗治疗组（阿司匹林+氯吡格雷）发生严重缺血事件的比例显著降低，但也同时增加了严重出血事件的风险。根据在2018年世界卒中大会上公布的POINT 亚组分析结果，在发病后90天内，双抗联合治疗的获益主要发生在前21天，超过了主要出血风险。因此，结合CHANCE研究，对于轻型卒中或高危TIA 患者，在短期内使用双抗可最大程度增加获益，降低风险。不明原因性卒中在缺血性卒中占20%，其中心源性栓塞是其主要机制。

2018年，有两项大型临床试验针对新型抗凝药物对原因不明的栓塞性卒中（ESUS）的作用进行了评估。NAVIGATE-ESUS研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在明确与抗血小板药物阿司匹林相比，利伐沙班对于预防ESUS是否具有优效性。该项研究由于阴性结果在第2次中期分析时被提前中止。与阿司匹林相比，利伐沙班并未提升预防ESUS复发的有效性，反而增加了出血的风险。

相比于NAVIGATE-ESUS研究的铩羽而归，RE-SPECTESUS 研究却带来了不同的结果。RE-SPECTESUS 是一项随机双盲临床试验，主要评估与阿司匹林相比，达比加群在预防ESUS的有效性和安全性。研究结果显示，两组卒中事件再发无显著差异，但达比加群对于致残性卒中的预防作用要优于阿司匹林，出血风险与阿司匹林组类似。

NAVIGATE-ESUS研究的失败不能全盘否认抗凝药物对于ESUS的治疗效果，正在进行的评价阿哌沙班对于ESUS预防的安全性和有效性的ATTICUS研究结果值得我们拭目以待。

阿尔茨海默病

2018年是阿尔茨海默病（AD）领域具有划时代意义的一年。

诊断

2018年，美国国立衰老研究所-AD 协会（NIA-AA）发表了AD 研究框架-ATN生物学标记诊断系统，首次将AD 定义为生物学诊断，而非临床症状，确定了生物标志物在AD诊断中的重要地位。该AD生物学定义研究框架的制定，有利于推动AD临床前诊断的临床研究，对于疾病早期有效的干预具有重大意义。

除了基于影像、脑脊液的AD 诊断标志物外，外周血浆β淀粉样蛋白（Aβ）等生物标志物的临床应用也在未来可期。

发病机制

在发病机制方面，多学科证据再次将病毒与AD的病理生理机制联系起来。而脑膜淋巴网络与脑血管的协同作用，提示了脑膜淋巴系统可能成为AD 防治的潜在靶点。

危险因素与预防

在AD的危险因素与预防方面，基于40万人的AD 全基因组关联研究（GWAS）确定了29个AD风险位点，验证并进一步强调了炎症、脂代谢和前类淀粉蛋白质（APP）降解在AD 发病中的重要地位。

AD的初级预防仍强调健康生活方式的重要性。运动可增加脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，促进新突触连接的形成，以预防或治疗痴呆症。健康饮食、充足睡眠与社交等亦与AD的发病风险密切相关。

临床药物试验

在临床药物试验方面，虽然verubecestat等β分泌酶1（BACE-1）抑制剂的临床试验均以无效告终，CNP520 等药物仍在等待Ⅱ期临床试验的考验。强化降血压（收缩压定为＜120 mm Hg）治疗可能对轻度认知功能障碍和AD 有预防作用。高剂量BAN2401 在16 个月节点可减缓早期AD 患者的认知功能下降，药物的有效性仍有待时间检验。中国原创抗AD 新药GV-971Ⅲ期临床数据阳性结果的公布，也为AD 药物研发和治疗方案带来了新的活力和希望。

神经肌肉疾病

基因治疗

神经肌病领域在2018年的进展主要围绕遗传性神经肌病的基因治疗。以遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样病变为例，该病是一类由TTR基因缺陷引起、常染色显性遗传的进展性多系统疾病，常表现为多发性感觉运动自主神经病。2018年两项双盲随机对照研究（APOLLP研究和NEURO-TTR研究）采用不同的基因治疗方法均取得了良好的Ⅲ期临床试验结果。两项研究均通过阻断肝脏中TTR蛋白生成建立了两种不同的基因治疗范式。

APOLLP 研究的patisiran 是一个通过静脉给药的双链介导RNA干扰（RNAi）的短双链RNA 片段（siRNA），降解减少了突变型和野生型TTR mRNA的水平。

NEURO-TTR 研究中使用的inotersen 是一种2’-O-甲氧乙基改良的反义核苷酸，通过皮下给药，可通过与TTR mRNA结合进而抑制蛋白生成。两项基因治疗均明显改善了受试者的周围神经受累，与安慰剂组对比，改良神经病障碍评分（mNIS）和日常生活量表评分均有明显改善。这两项研究均提示基因治疗可有效控制遗传性TTR淀粉样病变的进展甚至逆转。

此外，CRISPR-Cas9技术的体细胞基因编辑的实验室进展同样展示出良好的前景。相较于反义核苷酸，CRISPR-Cas9 的主要优势是只要一次编辑治疗即可治疗疾病，但同时因编辑产生的脱靶副反应也将持续终生。

一项采用CRISPR-Cas9 技术治疗携带人类SOD1 致病突变小鼠的研究显示，治疗后小鼠体内的突变SOD1 蛋白明显减少，肌萎缩侧索硬化（ALS）症状出现延迟，25%的小鼠生存期延长。同时，对Duchenne型肌营养不良症（DMD）犬模型使用靶向肌营养不良蛋白（dystrophin） 的CRISPR-Cas9 编辑可明显增加dystrophin 的水平，肌肉病理也得到明显改善。

甲钴胺治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)

除基因治疗以外，2018年一项使用超大量甲钴胺治疗ALS的长期随机对照临床试验（NCT00444613）发表了其Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。该研究入组了病程在36个月以内的ALS 患者，随机予以安慰剂以及25 mg、50 mg 甲钴胺注射液每2周肌注1 次，持续182 周。结果显示，病程小于1年的接受大剂量甲钴胺注射液治疗的患者相较于安慰剂组出现死亡和呼吸支持的时间延后，随访中改良ALS 功能评分（ALSFRS-R）的降低明显减少。各组间治疗相关不良反应发生几率相近。

该研究表明了早期使用大剂量甲钴胺治疗ALS患者可以延长患者生存时间，减缓症状进展。

丙种球蛋白治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）

在获得性神经肌病领域，CIDP的人体免疫球蛋白治疗也取得了新进展。

一项随机-双盲-安慰剂对照研究（PATH 研究）纳入172例静脉丙种球蛋白治疗有效的CIDP患者，分为安慰剂组、低剂量皮下注射免疫球蛋白组和高剂量皮下注射免疫球蛋白组。研究结果显示，安慰剂组的复发率或退出率（63%）明显高于高剂量丙种球蛋白组（33%）和低剂量丙种球蛋白组（39%），且治疗组患者耐受性良好。皮下注射丙种球蛋白使患者可在家中进行自我管理，明显提高生活质量，该临床研究提供了治疗疗效的临床数据支持。

运动障碍病

2018 年，帕金森病（PD）一个全新的致病基因LRP10被发现。研究者在一个意大利大家系中通过全基因组关联分析和全外显子测序找出LRP10基因上的点突变，并在其他PD患者中得到验证。进一步尸检病理发现携带该基因突变的患者脑中均有严重的路易小体沉积。功能研究发现，LRP10 突变影响了该基因转录的mRNA及编码蛋白的稳定性，推测LRP10基因突变通过功能缺失导致PD发生。

在PD 治疗领域也有较多新进展。一项前瞻性研究提示多巴制剂治疗的PD患者5年累积冲动控制障碍的发生率为46%左右，且冲动控制障碍与多巴制剂有量效关系，当多巴制剂停止使用后冲动控制障碍也逐渐缓解。左旋多巴/卡比多巴肠凝胶治疗晚期PD 的一项开放标签的Ⅲ期治疗项目显示，该肠凝胶增加PD 患者“ 开”期时间但不增加异动，虽然随时间推移不良事件发生率下降，但器械相关的并发症和不良反应仍须引起警惕。

另一项持续运动波动的PD 患者阿朴吗啡皮下注射的多中心随机双盲安慰剂对照试验结果显示，阿朴吗啡注射组的“关”期时间较对照组明显缩短，且耐受性好。

康复治疗在PD 治疗中地位日益上升，一项Ⅱ期随机临床试验对确诊不满5年的散发PD患者进行跑步机训练观察运动症状是否改善，结果显示，研究纳入的128例患者中高强度训练组的PD 综合评定量表（UPDRS）评分较中等强度训练组上升更慢（P=0.03）且无明显肌肉骨骼损伤。

癫痫

2018年癫痫领域就难治性癫痫治疗开展了一系列研究，扩展了医生对于癫痫新老药物安全性及有效性的认知，也指出癫痫长期预后仍难以预测。该领域进展可归纳如下。

（1）美国食品与药物管理局（FDA）分别批准大麻二酚用于2 岁及以上Dravet 综合征及Lennox-Gastaut 综合征的治疗。Diacomit（stiripentol）用于2 岁及以上Dravet综合征的补充治疗。依维莫司用于2岁及以上结节性硬化相关的癫痫部分性发作的补充治疗。尽管新药相继问世，但流行病学数据显示，新型抗癫痫药物并未涉及癫痫长期预后。

（2）FDA 批准脑深部电刺激（DBS）用于成人难治性癫痫的联合治疗。临床研究表明，术后1年癫痫发作频率平均下降41%，7年平均下降75%。

（3）地西泮融合基于维生素E溶液的吸收增强剂配方制备的鼻腔喷雾剂，已获得FDA授予的孤儿药地位和快速审查资格，为癫痫患者尤其是反复发作和丛集性发作患者的院外急救提供便利和安全。

（4）第三代新型抗癫痫药物拉考沙胺获得中国国家药品监督管理局的批准，用于成人及青少年（16~18岁）癫痫患者伴或不伴继发性全面性发作的部分性发作的联合治疗。

（5）心率变异率是伴离子通道突变的癫痫患者猝死的生物标志物，可能与自主神经功能紊乱有关。

（6）癫痫可穿戴设备的研发方向从发作早期提醒向预测发作转移，对于癫痫急救和早期干预具有重要作用。

中枢神经系统脱髓鞘疾病

多发性硬化（MS）

诊断

2017年12月，《柳叶刀》（Lancet）杂志发表了2017版麦克唐纳德（McDonald）MS 诊断标准。与2010版相比，其主要变化有：① 症状性病灶亦可作为空间和时间多发性的证据；②皮层病灶可作为空间多发性的证据；③ 脑脊液出现特异性寡克隆带可作为时间多发性的证据。在随后的1年内，对最新诊断标准的评估显示，新标准与2010版诊断标准相比对疾病复发的敏感性升高，但特异性相对降低，两版诊断标准预测MS 的准确性并无差异。新的修订内容可能会导致更多临床孤立综合征（CIS）患者被诊断为MS，增加MS 的假阳性诊断。

治疗

MS 的治疗方面，一项纳入11871 例MS患者的大数据分析研究提示，早期治疗（自发病起6个月内）可显著降低扩展残疾状态量表（EDSS）进展的风险，提示MS 患者开始疾病修正治疗（DMT）的最佳时间是发病后6 个月内。早期治疗可显著降低残疾进展风险，控制长期残疾进展。

继2017年奥瑞珠单抗成为首个原发性进展型多发性硬化（PPMS）治疗药物之后，2018 年芬戈莫德获FDA批准用于治疗青少年MS。

针对B细胞的靶向治疗表现抢眼。研究显示，利妥昔单抗在新诊断复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中的疗效优于多种常用的DMT药物，不良事件也不多于其他一线疗法，被认为不仅适用于严重疾病人群，也可以作为新诊断MS的一线治疗。

生物标志物

MS 的生物标志物方面，神经丝蛋白轻链（NfL）可作为神经轴索变性的标志物，尽管NfL在血液中的浓度比在脑脊液（CSF）中低，但利用单分子免疫阵列（SiMoA）技术能实现高度敏感的NfL水平检测。

由于MS 疾病管理最重要的目标是延缓不可逆的残疾进展，而残疾的神经病理学决定因素是神经轴索变性，神经轴索变性的标志物是NfL，故NfL 对MS 至关重要。

视神经脊髓炎谱系疾病

2018 年，针对视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的药物临床试验硕果累累。

2018 年9 月，PREVENT 研究结果发布，相较于安慰剂组，补体C5 单抗Soliris（eculizumab，伊库珠单抗）显著降低水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性NMOSD 患者的复发风险达94.2%。

紧随其后，日本一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究（SAkuraStar 研究） 亦显示，satralizumab，一种抗白介素（IL）-6 受体单抗，能显著降低视神经脊髓炎（NMO）的复发风险。

2019 年1 月，一项迄今最大的随机双盲安慰剂对照研究（N-Momentum研究，）达到主要终点，相对于安慰剂，inebilizumab（一种CD19单抗）单药治疗可使NMOSD 复发风险降低77%。

MOG 脑脊髓炎

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关性脑脊髓炎（MOG-EM）逐渐被认为是一种不同于NMOSD 的独立疾病单元。首个MOG脑脊髓炎抗体检测和诊断的指南也于2018 年发表于《神经炎杂志》（J Neuroinflammation）。

（复旦大学附属华山医院 董强）