研究背景

CLDN18.2在多种消化道肿瘤中存在过表达，尤其对于G/GEJC，已成为该领域极具潜力的治疗靶点。舒瑞基奥仑赛（satri-cel）作为一种自体CLDN18.2特异性CAR-T细胞疗法，在既往治疗失败的晚期G/GEJC患者中开展的Ⅰ期临床试验展现出令人鼓舞的疗效，沈琳教授团队已在2024年6月于《自然-医学》（Nature Medicine）发表了突破性结果（Qi, C. et al. Nat. Med.2024.），该研究为CAR-T疗法在实体瘤领域的深入探索提供了关键科学依据。基于上述研究结果，由沈琳教授团队设计主导了舒瑞基奥仑赛（satri-cel）在CLDN18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期G/GEJC患者的确证性Ⅱ期研究。

研究设计

本次Ⅱ期研究是一项在中国开展的开放标签、多中心、随机对照试验，旨在对比satri-cel与现有标准治疗在CLDN18.2表达阳性（定义为≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+）、至少二线治疗失败晚期G/GEJC患者中的有效性和安全性。筛选合格的受试者以2:1的比例随机分配至satri-cel组（接受satri-cel输注250×106/次，最多3次输注），或研究者选择治疗（TPC）组（包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、纳武利尤单抗或阿帕替尼）。TPC组受试者如出现疾病进展或药物不耐受，根据研究者判断可接受后续的CT041治疗。主要终点为独立评审委员会（IRC）评价的无进展生存（PFS）期，关键次要终点为总生存（OS）期。

研究结果

截至2024年10月18日，本研究共156例受试者随机入组，即意向性治疗（ITT）人群，包括satri-cel组104例、TPC组52例。两组分别有88例（84.6%）和48例（92.3%）受试者接受了试验药物，即调整的意向性治疗（mITT）人群。其中TPC组共20例受试者后续接受了CT041输注。所有受试者既往均接受过至少二线治疗，satri-cel组和TPC组分别有26.9%对19.2%受试者接受过至少三线治疗；腹膜转移比例69.2%对59.6%。

在ITT人群中：基于IRC评价，satri-cel较对照组可显著延长PFS（mPFS 3.25个月对1.77个月；HR 0.37，95% CI: 0.24~0.56；p<0.0001），达到本试验的主要终点。同时OS显示出明显的获益趋势（mOS 7.92个月对5.49个月；HR 0.69，95%CI: 0.46~1.05；单侧p=0.0416）。即便在satri-cel组15.4%（16例）未能接受细胞输注、TPC组近40%（20例）后续接受satri-cel输注的情况下，CT041组患者死亡风险下降仍超过30%。

主要研究终点ITT人群PFS达阳性结果

在mITT即实际用药人群中：satri-cel组和TPC组基于IRC评价的mPFS期为4.37个月对1.84个月（HR 0.30，95%CI: 0.19~0.47）；mOS为8.61个月对5.49个月（HR 0.60，95%CI: 0.38~0.94）。因此在实际接受了细胞输注的患者中，CT041的治疗获益更加明显。

值得注意的是，TPC组20例接受satri-cel输注受试者的mOS期达到9.20个月。satri-cel组和TPC组中所有接受satri-cel输注受试者（n=108）的mOS为9.17个月。

安全性方面，satri-cel组的整体耐受性良好，仅4例发生3级细胞因子释放综合征（CRS），无4-5级CRS。未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件。

研究结论

该研究是全球范围内实体瘤CAR-T领域首个开展的确证性随机对照试验，具有里程碑式意义。研究结果显示，在CLDN18.2表达阳性、至少二线治疗失败的G/GEJC患者中，satri-cel对比标准治疗可显著改善PFS，并展现出有临床意义的OS获益，同时具有可控的安全性特征。上述结果支持satri-cel成为晚期CLDN18.2阳性G/GEJC患者新的三线标准治疗方案。