近几年来，复旦大学附属华山医院抗生素研究所杨帆教授在临床工作中感触最深的就是，耐药菌的治疗选择正在变得越来越困难，而且治疗成本非常高，但高成本并不能带来高疗效收益，相反疗效还在下降。

他说：“我们现在面临的最大问题就是治疗耐药菌感染。”

为了应对日益严重的抗生素耐药问题，2015年5月，第68届世界卫生大会通过了一份全球行动计划，并把每年11月份的第三周定为“世界提高抗生素认识周”。目标是提高全球对抗生素耐药性的认识，鼓励公众、卫生工作者和决策者采取最佳做法，避免抗生素耐药性的进一步出现和蔓延。

在人类迈入抗生素时代之初，青霉素的发现者弗莱明（A.Fleming）就提出过警告：当任何人都可以在商店买到青霉素的时候，也许就是麻烦到来之时。

弗莱明警告的麻烦，指的是抗生素不规范使用后产生耐药。如今，距抗生素应用于疾病临床治疗还不足百年，弗莱明当年的警告就已经被应验，抗生素耐药问题正在成为一场公共卫生危机。

根据世界卫生组织的数据，目前每年至少有70万人死于耐药性疾病，越来越多的常见病，包括呼吸道感染、性传播感染和尿道感染，正在变得无法治愈。

“现在人们都已经习惯有抗菌药了，但在没有抗菌药的年代，细菌感染十分可怕。”杨帆教授说，“如果有些耐药菌造成的感染无药可治，意味着人类将慢慢失去抗生素的保护，我们又会回到那个可怕的年代。”

抗生素耐药带来的伤害在世界各地每天都在发生，世界卫生组织网站上展示了一些耐药菌的故事。

Matthew是澳大利亚一位四个孩子的父亲，在他39岁那年，因喉咙痛（链球菌）演变成一场危及生命的耐药感染，他陷入了中毒性休克。最终，他以失去了四肢的代价，侥幸活了下来。

对于这个结果，他说：“实际上，我的四肢从末梢开始溃烂，产生大量毒素，这就是为什么我必须截肢才能活命，如果我们无力控制感染，也就只有如此了。”

Simon是美国一个快乐健康的宝宝，在他18个月大的时候，他发烧了，父母带他去了医院，第二天早上他死于快速发作的感染。后来的检测结果揭示了夺走他生命的凶手：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，也称为MRSA，是一种“超级细菌”。

荷兰电视节目主持人Daphne Deckers，在患膀胱感染和相关的健康问题一年多后，医生才发现是由多种抗生素耐药细菌引起的。尽管后来她被治愈了，但对于耐药菌的恐惧却深植于她的内心，她担心会再被耐药菌感染，而到时候可能真的没有可用的抗生素了。

“想想这事：你生病了，病得很重。医生告诉你，通常用于治疗大肠杆菌引起的膀胱感染的8种类型抗生素中，只有一种适合你。如果这种抗生素到头来也不起作用，就没有替代的东西了。这真的很可怕，就是说，今天，你会被诊断为患上无药可救的膀胱感染，而这真的会杀了你。”

世界卫生组织努力提醒、敦促各国应对抗生素耐药问题，担心有一天我们会生活在没有有效抗生素可以使用的世界，但事实上，对于某些患者而言，他（她）们已经处于这样的世界中。致力于抗生素耐药研究和传播的加拿大多伦多的临床研究员Michael Gardam博士说：“在我的职业生涯期间，我将会看到我根本无法救治的病人。除非我们切实做些事情，否则我们正在途中。”

杨帆教授参加一个国际会议时，在会场看到一张壁报，壁报展示的是感染科专家参加会诊后，临床医生采纳会诊建议的结果分析，发现临床医生对会诊专家加药建议比减药建议接受程度更高，对抗生素升级建议比降级建议接受程度更高，对缩短抗生素疗程建议比延长疗程的接受度更高。

看到这个结果，杨帆教授哑然失笑，因为这和他在国内体会到的情况如出一辙。国内很多医务人员在很难做决定时，也总是倾向于做出更保险的决定。比如在很难决定是否使用抗生素的时候，会倾向于使用，在很难决定是什么细菌感染时，会倾向于使用更广谱的抗生素。

“这是一种普遍的临床心态，公众要能理解，并非是医生恶意乱用抗生素。”杨帆教授说，“所以还是要提高医生的专业水平，尽量减少这种两难选择的情况。”

但杨帆教授也指出，感染科是我们国家最大的一个短板，大多数医院的感染科对细菌、真菌感染不擅长、不重视，还把重心放在经典传染病方面，没有跟上疾病的转型。“其实随着这些年公共卫生的努力，肝炎等经典传染病已经得到了控制，我们在这个战场是打了胜仗，另外一个战场现在形势危急，但我们兵力还没转移过来。”

杨帆教授把抗生素耐药与新的抗生素研发形容为一场赛跑，他表示，最近十年来，制药工业已经不再对抗生素研发感兴趣，因为研发成本高、利润低，而且耐药速度快，很多大型制药公司都退出了这一领域，这让我们来到了抗生素耐药最危机的时刻，很多细菌感染几乎没药可用了。

2017年世界卫生组织发布了《临床开发中的抗菌剂：关于抗菌剂（包括抗结核药）的临床开发分析》报告，指出目前新抗生素的开发严重不足，难以打击日益增长的抗微生物药物耐药性威胁。该报告发现，对于世卫组织确定会构成最大健康威胁的抗生素耐药感染，包括每年导致约25万人死亡的耐药结核病，潜在的治疗方案极少。而目前进入临床阶段的大多数药物是对现有抗生素类型的修改，只是短期解决方案。

除了耐多药结核病外，世卫组织还确定了12种重点病原体，其中一些可引起常见感染（如肺炎或尿路感染），它们对现有抗生素越来越耐药，迫切需要新的治疗药物。“报告”确认了临床开发中的51种新抗生素和生物制剂，以治疗对抗生素耐药的重点病原体，以及结核病和有时致命的艰难梭状芽孢杆菌腹泻感染。然而，在所有这些候选药物中，世卫组织只将8个列为创新治疗药物，这将扩增当前的抗生素治疗储备。

“我认为抗生素耐药是无法避免的，我们只能尽量把这个过程延缓。”杨帆教授说，“我们可以通过合理使用抗菌药，让耐药速度慢于新药研发速度，另外通过感染控制，不让耐药菌传播，减少对新药的需求，从而使得我们在与抗生素耐药的赛跑中处于领先。”

对于抗生素的规范使用，杨帆教授说：“抗生素使用不能走极端，不该用的肯定不要用，但该用时要果断地用，而且要用足剂量、用足疗程、用对品种，这才是合理使用。但现在总有些人认为抗菌药少用点好，变着法地减少用药，认为这样就是合理使用了，其实是不对的。”

随着对抗生素使用的严格管理，杨帆教授认为，抗生素正在因错误认识被妖魔化，事实上它是20世纪人类最伟大的发明之一，改变了人类的生存状态。“我经常开玩笑说，如果没有抗生素，现在的医院基本都开不下去了，哪个科能离开抗生素？不能妖魔化抗生素，抗生素一定要在专业医生指导下使用，家庭药箱里不要存放抗生素。”

杨帆教授还特别指出，农牧业滥用抗生素的问题非常严重，而且改进动作更慢。世卫组织提供的数据显示，在一些国家，大约80%医学上重要的抗生素被用于畜牧业，主要用来促进健康动物的生长。

因此，世卫组织于2017年发布了《关于医学上重要的抗微生物药物在食用动物中的使用指南》，建议总体减少在食用动物中使用医学上重要的所有类型抗微生物药物，包括完全禁止为促进生长和预防尚未得到临床诊断的疾病的目的对食用动物使用这些抗生素。

如果有一天，在与耐药菌的赛跑中，人类落后了，还有别的选择吗？

至少目前，在对抗细菌感染的路上，除了抗生素外，人类还没开辟出第二条坦途。

在人类还没有抗生素对抗细菌感染的时代，曾使用噬菌体治疗感染。在20世纪30年代，东欧和苏联就开始利用噬菌体治疗多种细菌性疾病。但由于噬菌体疗效不一，且临床操作复杂，在抗生素时代到来后，噬菌体疗法就迅速被遗忘了，直到越来越多的超级细菌出现。

在人类应对超级耐药菌越来越无能为力时，噬菌体疗法再次被一些人提起，并寄予厚望。它也确实有被人寄予期望的理由，医生在超级细菌面前束手无策时，噬菌体曾发挥了令人惊奇的能力。

1958年，中国上海钢铁厂工人邱财康被钢水大面积烫伤，病情危重之际，又被感染绿脓杆菌，患者危在旦夕，上海广慈医院（如今的瑞金医院）在抢救过程中，就使用了噬菌体制剂清洗伤口的方法。虽然不清楚这一疗法到底发挥了多大作用，但邱财康最终度过了感染关。

2015年，加州大学圣地亚哥医学院的Tom Patterson教授与妻子前往埃及旅游途中，感染了被世卫组织列为三大超级细菌之一的鲍曼不动杆菌。当Tom的医生也都黔驴技穷的时候，他的传染病及流行病专家身份的妻子最终使用噬菌体疗法把他从死亡边缘拉了回来。

Tom的获救背后有着强大的支持系统，是普通人难以企及的，因此Tom的治疗成功案例也难以复制。后来，Tom和妻子在加州大学圣迭戈分校开设了一个创新性噬菌体治疗中心，并把说服人们认识到寻找抗生素耐药性解决方案的紧迫性当作自己的使命之一。

抗生素耐药的危机越严重，人类对新解决方案的探索越迫切。近年来国内对噬菌体研究取得了快速发展。2014年，第一届噬菌体国际学术研讨会在江苏省农业科学院召开，来自美国、加拿大、新西兰、格鲁吉亚、菲律宾等7个国家及我国53所大学和研究机构的120多名专家学者参与了会议。

2015年1月，由中国科学院武汉病毒研究所主办的<小心不是>本专业的病毒学杂志《Virologica Sinica》刊发了噬菌体治疗的专辑（phages and therapy），以纪念噬菌体发现100周年。

虽然噬菌体疗法的支持者认为，该疗法有望作为化学抗生素的替代品而应用于耐药细菌的感染治疗，但围绕该疗法仍有很多富有争议的问题有待于解决。

杨帆教授就不太看好噬菌体疗法的前景，他认为抗生素使用更方便，更容易量产，人类要做的是，在与细菌耐药的赛跑中，始终保持着领先。

一直以来，我们都被教育要「足量足疗程使用抗生素」，世界卫生组织（WHO）^[1] 及各国 ^[2][3][4][5] 为延缓细菌耐药性的宣传里，都号召患者用完医生开的抗菌药物。

然而，最近 BMJ 发表了一篇题为《「抗生素疗程」到了说再见的时候》^[6] 的文章。文中提出，目前的抗菌药物疗程过长，而抗菌药物暴露与细菌耐药性之间具有明确的相关性，故建议缩短其疗程，甚至要摒弃「完成抗生素疗程」的观念。

此文一出，业内议论纷纷。虽然文章有「标题党」嫌疑，建议似乎也过于激进（例如根据「患者自觉好转」来停药），却也足以引起我们对于抗菌药物使用疗程的思考。

首先让我们回顾一下「疗程」这个概念的起源。青霉素发明者之一 Florey 在使用青霉素治疗葡萄球菌血流感染时，当药物耗尽（只有 4 克）时，患者原本改善的症状又开始逆转直至死亡。这就促使人们产生了「要用足一定时间抗生素」的想法。

随着医疗实践的推进，使用抗菌药物时间过短导致病原体再燃，从而导致治疗失败的例子也屡见不鲜。在一些情况下，疗程不足甚至可能导致其他疾病的发生，例如化脓性链球菌引起的扁桃体炎，若治疗时间过短而未能清除链球菌，则可能诱发急性肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病这类免疫性疾病的发生。

长此以往，为了有效地清除细菌，「疗程」的观念就逐渐建立了起来。在细菌耐药并不那么严重的时代，延长疗程似乎有利无害。

随着循证医学时代的到来，根据感染性疾病大规模临床研究的数据可以更好地制订抗菌疗程，例如早年社区获得性肺炎疗程为症状消失后 3~5 天或至 10~21 天 ^[7]、复杂性尿路感染疗程 10~14 天 ^[8，9]。

随着数据的进一步完善，又有更多的证据表明，更短的疗程可以保证清除病原且疾病不复发。在循证的支持下，疗程又有缩短的趋势，社区获得性肺炎疗程已经缩短为 5~7 天（美国 IDSA 指南至少 5 天 ^[10]，英国 NICE 指南 ^[11] 和中国 CAP 指南 ^[12] 5-7 天），甚至部分文献提出 3 天疗程足够 ^[13]。可见，疗程并不是一成不变的。

疗程多数是一个区间，用 10 天的药还是用 14 天的药来治疗复杂性尿路感染，还是要取决于临床；另一方面，多数感染性疾病并不能很好地确立疗程，例如皮肤软组织感染，从最轻的疖（甚至可以不用抗菌药物），到极危重的全身软组织感染，治疗时间波动非常大，即使有大规模的临床数据来制订一个治疗时间区间作为疗程，也受该类数据入选病例的影响，不具有太高的代表性。

如原文所述，已有证据证明抗菌药物的暴露时间与细菌耐药具有相关性。但并非暴露时间长就必然会造成耐药菌感染。细菌耐药性的产生还受到既往接触抗菌药物的剂量、种类、抗菌谱等其他因素的影响。并且，超过必要的抗菌药物治疗时间，更应该重视的是其增加了发生不良反应的风险，却未必获得治疗疾病的收益。

生理和病理状况不同的患者，却接受相同时间的抗感染治疗，既可能治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，都是不合适的。如作者所说，环境中细菌过度暴露于抗菌药物环境中，会导致选择压力过大，耐药菌株蔓延；而从临床角度上讲，抗感染剂量和疗程的不足，又会导致治疗失败，影响患者预后。

我们理想的情况是：在疾病进程、抗菌药物应用的风险和收益之间取得平衡 ^[14]。在清除细菌的基础上，疗程尽量缩短应该成为临床共识。但这个基础的判别，需要根据临床进行个体化精准治疗，而不是一味地缩短治疗天数，或者根据某个固定的天数标准，甚至根据原文所说的「患者自觉良好」来停药。这样反而会使患者面临治疗不足的风险。

进入 21 世纪以来，个体化的治疗策略逐渐引起了大家的重视，不少研究者已经开始尝试应用临床事件或者血生物标志物来决定抗菌治疗疗程。美国 IDSA 指南 ^[10] 建议，对于临床稳定的社区获得性肺炎患者，可以在达到「临床稳定」标准 5 天后终止抗菌药物治疗。

另一方面，引入生物标志物（如 PCT、CRP 等）也给我们在治疗医院获得性肺炎、术后感染、脑膜炎等疾病中做出临床决策带来了更好的选择。研究表明，根据这些生物标志物决定的治疗方案往往比传统方案更早停药，而并不增加患者死亡或不良事件的发生 ^[15，16]。

另一项发表在《柳叶刀传染病》杂志的研究，通过随访 PCT 决定临床治疗时间组，与标准疗程组相比，患者治疗费用、住院时间和死亡率都有所下降 ^[16]。当然生物标志物在临床的应用也远未臻完美，其有效性、使用情景还值得更多的研究。我们应当鼓励开展更多的大规模临床试验，在循证医学的基础上重新评估原有的抗感染疗程和方案是否合理，有助于更加科学和精准地开展抗感染治疗。

在医学逐渐进入个体化精准治疗时代的同时，抗感染治疗的疗程也应当与时俱进，在循证的基础上因人而异，依靠有丰富经验的临床医生密切观察，决定一个最好的疗程。