耐药是卵巢癌治疗的瓶颈，随着多种新药进入临床，耐药的治疗面临更大的挑战。在不了解耐药背后机制的前提下，基于药物种类对卵巢癌耐药分型无法找准根源精准治疗。

本文汇总了卵巢癌不同药物耐药的机制，发现同一种药物有不同的耐药机制，不同的药物可能存在交叉耐药机制。因此，以常见机制为导向，提出了卵巢癌耐药四分型，即膜蛋白表达异常型、DNA损伤修复失调型、信号通路紊乱型、表观遗传修饰异常型。这有利于制定精准的治疗策略来对抗卵巢癌耐药，提高患者的生存期。

卵巢癌细胞膜相关蛋白表达异常是导致耐药性的重要机制，包括跨膜转运体以及膜表达相关蛋白。在耐药性卵巢癌中，跨膜转运体相关基因和蛋白表达异常，导致药物流入减少，流出增加，细胞内药物浓度不足，随后产生耐药性。比如细胞膜或质膜上的钠泵、铜离子转运蛋白和有机阳离子转运蛋白等，以SLC转运体超家族和ABC转运体家族最为常见。另外，高表达的膜蛋白可作为新兴ADC药物的靶标，为定向杀伤肿瘤细胞提供方向，促进肿瘤精准治疗的发展。

图1. 跨膜转运体相关基因和蛋白表达异常

DNA损伤修复通路发生异常激活也是耐药的重要原因，多种药物可通过此机制导致临床疗效不容乐观。因此从该机制出发，改变DNA损伤修复失调的状态，可逆转此型卵巢癌多种药物耐药的局面。

大约50%的高级别浆液性癌存在同源重组缺陷（HRD）特征。同源重组修复和非同源末端连接是DNA损伤修复的主要方式。铂类药物和PARP抑制剂长期使用会诱导BRCA1/2、RAD51C和PALB的回复性突变，导致卵巢癌耐药的发生。

NHEJ通过与HRR竞争来修复DNA双链损伤，其关键分子包括 TP53BP1、DNA-PK等。DNA-PK已成为NHEJ中有趣的治疗靶点。复制叉保护有助于基因组的稳定，PARP1、BRCA1和BRCA2在复制应激（RS）条件下保护复制叉，导致化疗药物和PARP抑制剂耐药。NER、BER和MMR途径导致卵巢癌耐药的研究相对较少，尚待进一步研究。

图2. DNA损伤修复异常

肿瘤相关信号通路错综复杂，交叉成网，共同参与调节卵巢癌的生物学过程，包括增殖、侵袭和药物耐药。寻找有效的关键信号分子作为治疗靶点，突破紊乱的信号传递网络，提高该耐药型卵巢癌的药物疗效。

NF-κB, PI3K/Akt, JAK/STAT, Notch, GAS6/AXL，TGF-β，MAPK, Hippo等信号通路对卵巢癌耐药的影响巨大。比如NF-κB通路的激活与卵巢癌铂耐药相关，p65亚基的核转位增加以及IκB激酶抑制剂亚基α和β的磷酸化是NFκB活化的标志。激活的PI3K/Akt信号可以增加癌症细胞的化疗耐药性。mTOR是PI3K/Akt通路中的关键下游信号激酶，促进癌症干细胞（CSCs）的维持，导致卵巢癌患者的化疗耐药。

信号通路的关键分子是逆转耐药的兴趣靶点，JAK/STAT通路中c-Myc靶点与卵巢癌耐药密切相关，针对c-Myc靶点的小分子JQ1与化疗和靶向药物联合使用以期逆转卵巢癌耐药。另外，Notch通路的信号分子γ-分泌酶抑制剂通过下调Notch信号，诱导细胞凋亡，进而逆转卵巢癌症细胞对铂的耐药性。

图3. 信号通路紊乱

卵巢癌基因层面还包括表观遗传学修饰。该调控机制异常可在不改变DNA序列的情况下，改变基因的表达，进而促使药物耐药的发生。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）调节是常见的表观遗传学调控机制。

从表观修饰角度出发，通过关键修饰酶的抑制剂进行表观遗传学治疗，包括DNA甲基转移酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可能会减少免疫抑制和肿瘤负担，提高药物的疗效。表观修饰异常可以通过多种机制影响治疗反应，包括影响膜转运、DNA修复、信号通路活性和细胞凋亡等。

另外，“表观miRNA”通过直接靶向表观遗传调节因子，如DNMT和HDAC，或多梳蛋白抑制复合物来发挥其作用。

图4. 表观遗传修饰异常

近年来，随着新药研发的进步，卵巢癌耐药相关的早期临床研究也日益增多。基于以上卵巢癌耐药四分型，我们回顾卵巢癌耐药相关的早期临床研究，发现研究方案的设计，治疗药物靶点均可归类于四分型中。这充分体现了卵巢癌耐药四分型应用的可行性和实用性，具有逆转耐药的导向作用。

膜蛋白表达异常型的靶点主要包括跨膜转运体P-gp糖蛋白和膜蛋白抗原，ABCB1（P-gp）的抑制剂包括verapamil, elacridar，tariquidar被运用于体内外实验，研究卵巢癌耐药的机制以及逆转耐药的疗效。但是P-gp抑制剂的临床试验因为毒副作用较大而被终止。

高表达的肿瘤细胞膜蛋白也是药物开发的重要靶点，包括MUC16，Mesothelin，NaPi2b等。抗体偶联药物（ADC）由膜蛋白分子的抗体为导向靶向杀伤肿瘤细胞，为临床逆转卵巢癌耐药提供一种新策略，成为早期临床研究的兴趣药物。

PARP抑制剂给卵巢癌患者带来的疗效激发了研究者对DNA损伤修复通路抑制剂的兴趣， ATR、ATM、WEE1、CHK1/2抑制剂也成为早期临床研究的兴趣药物，属于DNA损伤修复失调型。

信号通路紊乱型在早期临床研究中体现较多，包括靶向PI3K/AKT，GAS6-AXL，MAPK，Notch，NF-κB通路。针对表观修饰机制开发药物，主要靶点包括BET溴结构域，DNA甲基转移酶，为逆转卵巢癌表观修饰异常型耐药提供了新选择。

随着卵巢癌新型治疗药物的不断涌现，给后线治疗带来更大的压力。近年来，多种类型的药物耐药相继出现，比如PARP抑制剂、抗血管生成、免疫检查点抑制剂等。尽管目前大量的新药临床试验用于耐药的后线探索正在开展，但是针对卵巢癌复发后的耐药系统研究未受到足够关注。

既往卵巢癌治疗药物有限，研究通常以耐药的具体药物作为分类进行阐释及逆转策略探索。但是随着面临更多新型药物的耐药，而且不同药物耐药存在机制交叉（类似/相同），不适合继续以药物种类作为耐药分型的标准（依据），应更加关注以耐药的分子机制进行分类，为系统的研究耐药精准分型，以便寻求更为针对性的逆转策略。

虽然临床存在不同药物耐药，但基于耐药机制，上述率先提出了卵巢癌耐药四分型，包括膜蛋白表达异常型，DNA损伤修复失调型，信号通路紊乱型和表观修饰异常型。在将卵巢癌耐药研究的目光由具体药物转向耐药机制分型，对进一步推进逆转卵巢癌耐药的理念，以及以此为基础探索不同耐药分型的诊治靶点，将是卵巢癌耐药相关研究未来的新方向。

邹冬玲

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院 妇科肿瘤中心主任/类器官转化研究实验室主任

医学博士 博士生导师 卵巢癌MDT首席专家

美国希望之城国家医疗中心、美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者

重庆英才创新创业领军人才

CACA中国青年科学家

中国抗癌协会理事

中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员

中国优生优育学会妇科肿瘤专委会副主任委员

中国医促会妇产科分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常务委员

中国抗癌协会多学科专业委员会常务委员

中华医学会妇科肿瘤分会青年学组副组长

国家癌症中心卵巢癌质控专家组成员

重庆市妇科肿瘤质控专委会主任委员

重庆抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员

中国青年科技者协会会员

AJOG中文版青年编委，JCO中国青年编委，《机器人外科杂志》青年编委，《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委

获重庆市科技进步二等奖，中国抗癌协会科技进步二等奖

汪玲

妇产科学硕士

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心住院医师

参与国家自然科学基金、重庆市科委等多个科研项目参与制定《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识》以第一作者发表SCI 3篇，累计IF 44分，核心期刊论文1篇

来源：妇产科网