虽然PD-1抑制剂很可能成为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的一线标准治疗方案，但在真实世界实践中，仍然需要对这部分患者制定个体化的 PD-1抑制剂使用策略。基于KEYNOTE-177研究的数据和其他相关的临床证据，我们总结了针对下列情况中优选治疗策略的专家共识。 

3.1 以快速控制高肿瘤负荷为目标 

虽然PD-1抑制剂在二线或后线治疗中起效较慢（中位起效时间从 2.8个月至 4.3个月不等）[3,4,6]，KEYNOTE-177研究显示一线使用帕博利珠单抗对比化疗±靶向治疗可取得相似的中位起效时间（2.2个月对比2.1个月）[11]。但是，该研究中的PFS曲线显示，在随机分组后的前六个月，使用帕博利珠单抗治疗的患者趋于更短的PFS期，而疾病控制率也显著低于化疗±靶向治疗组（65%对比75%）[11]。因此，当治疗目标是快速控制高肿瘤负荷的时候，可以考虑采用化疗±靶向治疗作为首选治疗。根据肿瘤原发灶的位置和 RAS/BRAF状态推荐使用 ORR 较高的方案（例如左半、RAS/BRAF 野生型的肠癌采用双药化疗+西妥昔单抗治疗、RAS或BRAF基因突变的肠癌采用三药化疗+贝伐珠单抗治疗）。

此外，化疗±靶向治疗同期联合使用帕博利珠单抗目前由于欠缺相关有效数据并可能增加毒副作用，还不应被列为此种情况下的常规方案。抗PD-1 治疗可在初始的化疗±靶向治疗控制疾病以后再考虑引入。

3.2 治疗目标为转化疾病为可切除状态 

目前，采用PD-1抑制剂转化疾病为可切除状态的数据非常有限，前不久公布的KEYNOTE-177研究的两组中只有约10%的患者接受以治愈为目的的手术。不过，帕博利珠单抗组的ORR明显高于化疗±靶向治疗组（44%比 33%），并且使用帕博利珠单抗可带来更大范围的肿瘤退缩。不仅如此，帕博利珠单抗比化疗±靶向治疗的患者耐受性更好，对那些有治愈机会的患者来说极具价值。所以，抗PD-1单药可以被考虑作为治疗目标是转化疾病为可切除状态的优选方式。这些患者抗PD-1治疗的持续时间应通过多学科讨论来确定。另外，化疗±靶向治 疗同期使用帕博利珠单抗目前由于欠缺相关有效数据并可能增加毒副作用，还不应被列为此种情况下的常规方案。 

3.3 针对可切除/寡转移肿瘤

KEYNOTE-177 研究中关于对可切除/寡转移的结直肠癌患者采用帕博利珠 单抗对比化疗±靶向治疗的有效性数据有待公布。先前的随机性研究未显示出围手术期或辅助性 FOLFOX 方案化疗对未选择性微卫星状态的可切除/寡转移的结直肠癌患者可带来OS的提升[12-14]，因此对于 dMMR/MSI-H 可切除/寡转移的结直肠癌患者使用新辅助或辅助化疗的价值尚未明确。正基于此，相比于化疗，手术和/或消融联合围手术期抗PD-1治疗可作为dMMR/MSI-H的可切除/寡转移肿瘤的结直肠癌患者的优选方案。这部分患者使用帕博利珠单抗的最佳治疗疗程尚不明确，需要通过多学科讨论来决定。 

3.4 针对美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG） 体力状况评分为 1 分或 2 分的患者 

之前研究结果表明，体力状况欠佳的患者难以从抗PD-1治疗中获益[15,16]。与此类似，KEYNOTE-177 研究显示，帕博利珠单抗无法给 ECOG 体力状况评分为1分的患者带来显著的PFS提升，而且排除了评分为 2分的患者[11]。不过， 帕博利珠单抗的3度及以上不良反应发生率相对较低，在评分为1分的患者中其 PFS 也与对照组相当（HR为0.84,95% CI：0.57-1.24）。因此，抗PD-1治疗作为ECOG状态评分为1分的患者的优选方案。ECOG 体力状况评分为2分的患者目前尚缺乏使用抗PD-1 治疗的证据；但是，对于肿瘤引起的体力状况较差的患者， 抗 PD-1 治疗可以考虑作为可选方案。 

3.5 针对 KRAS/NRAS 基因突变的肿瘤 

KEYNOTE-177的亚组分析显示帕博利珠单抗对于患有KRAS/NRAS基因突变肿瘤患者的疗效会下降[11]。然而，在研究队列中，有30%的患者 RAS状态未知，并且有KRAS/NRAS基因突变的患者数也相对较少（n=74），因此对于该结论还需进一步的研究加以证实。有趣的是，CheckMate142研究表明KRAS/NRAS基因突变的患者使用纳武单抗的 ORR明显比KRAS/NRAS野生型的患者低（27%比41%）[5]，而 KEYNOTE-164研究则显示不同RAS状态患者的使用帕博利珠单抗的 ORR相近（RAS突变型对比RAS野生型为37%对比42%）[4]。考虑到帕 博利珠单抗相比于化疗±靶向治疗具有较好的安全性和相当的PFS，抗 PD-1治疗可作为KRAS/NRAS基因突变的患者亚群的优选治疗方案。