在很长一段时期内，人类癌症治疗的唯一目标是直接清除肿瘤细胞。在未转移性情况下通过手术切除肿瘤原发灶来实现这个目标。放射治疗和常规化疗的目标也是针对肿瘤细胞。与正常细胞相比，肿瘤细胞的高分裂能力使它们对放疗或化疗攻击更加敏感，使药物对肿瘤细胞更加有效。针对肿瘤细胞突变(如BRAF)的靶向疗法也已经开发出来。

然而，这些方法杀伤肿瘤细胞的同时也会破坏非恶性细胞，甚至可能产生全身性后果。为了提高对肿瘤细胞的特异性，细胞毒剂会被偶联到能与肿瘤细胞结合的抗体上，以使它们能够特异性地靶向肿瘤细胞，而非正常细胞。但如何使这些药物能够顺利地进入肿瘤仍是一个主要问题。

在过去的20年里，肿瘤免疫学领域取得了突飞猛进的进展，这导致对于原发肿瘤和转移瘤特征的描述以及癌症治疗的策略发生了巨大变化。肿瘤不再是简单的细胞堆积，而是由肿瘤细胞和炎症组织组成的复杂的动态结构。肿瘤组织内有丰富的血管，这些血管将营养物质和各种白细胞带到肿瘤内部和周围，肿瘤间质中也含有胶原纤维等基质蛋白。正常细胞转化为临床可检测到的肿瘤细胞的过程可能持续数十年，例如乳腺癌或结肠癌。因此，肿瘤其实是在炎症和炎性组织微环境发生漫长的癌变过程中所衍生出来的动态结构。

重要的是，最近 20 年在肿瘤免疫学领域有大量研究揭示了由 McFarlane 和 Lewis Thomas 在 1950 年代提出的免疫监视理论的概念。这两位科学家预言免疫监视是一种防治新生肿瘤的生理机制。在10 多年前，对原发肿瘤及其转移灶内具有效应和记忆功能的免疫细胞的研究，以及原发肿瘤部位这些免疫细胞的密度与患者存活率之间相关性的研究，明确了免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞。

免疫系统采用与消灭流感病毒等病毒时相同的基本机制来对抗癌症，其先天和适应性两个分支协同作用，共同发挥抗肿瘤作用，如产生细胞因子的效应CD4+T细胞、杀死肿瘤细胞并产生细胞因子的效应CD8+T细胞以及能够分化为产生抗体的浆细胞的B细胞。最重要的是，所谓的记忆淋巴细胞是同时发育的。这些细胞类型都可在肿瘤中进行累积，并且记忆性淋巴细胞可在循环系统中存活很长一段时间，并可可在遇到具有相同抗原的肿瘤细胞时快速转化为效应性淋巴细胞。它们在局部对抗肿瘤细胞的同时也防止肿瘤细胞向远处转移。这些细胞可从原发肿瘤离开并在进入远处器官之前不断循环，产生针对肿瘤抗原的免疫反应。

15年前，有人提出肿瘤会不断生长直到肿瘤细胞和免疫系统达到平衡。只有肿瘤细胞的生长潜力战胜适应性免疫反应施加的压力后才能生长并转移到远处组织。事实上，肿瘤细胞具有一系列机制来逃避免疫防御，包括下调肿瘤抗原或产生抑制免疫功能的分子。

因此，肿瘤细胞与免疫系统的相互作用由来已久，尤其是在原发肿瘤的肿瘤微环境以及后期的转移灶中。

对肿瘤微环境的研究还带来了另一个重要的问题，即抗肿瘤防御的建立和调控。研究发现，免疫细胞在肿瘤部位的聚集与炎症组织中的聚集体相似，这是慢性抗原攻击局部的后果。大量证据表明，三级淋巴结构在建立、维持和控制局部和系统免疫防御中起着重要作用。

这些对抗肿瘤防御和肿瘤微环境的深入理解为癌症治疗带来了新希望。靶向肿瘤微环境的药物已经被开发出来，如抗CTLA4或抗PD-1抗体这类通过激发T细胞的效应功能来缓解免疫防御压力的药物。其他还有针对肿瘤血管药物，如针对血管内皮细胞生长的因子(VEGF)的抗体，或抑制VEGF下游内皮细胞信号通路的分子，有些已被FDA批准用于某些癌症的治疗。事实上，肿瘤微环境提供了一系列潜在的新靶点，这些靶点可以单独使用，也可以与传统治疗结合，这些传统治疗方法优先针对肿瘤细胞，但某些情况下也可能会增加对肿瘤的免疫反应。

本章中，我们将首先给大家介绍一下肿瘤发展史，肿瘤细胞如何在炎性组织中生长，以及炎性组织如何促进肿瘤的发展并参与杀伤。随后，我们将描述肿瘤微环境的功能，位置以及人类肿瘤组织中发现的不同细胞类型，比较肿瘤微环境的不同细胞类型对预后的影响，并阐述靶向肿瘤微环境的一些免疫疗法。

长期以来，癌症被认为是一种遗传性和细胞性疾病，现在则被认为是一种组织的和全身性的疾病，癌症的发生发展在很大程度上取决于与宿主间的相互作用，特别是在肿瘤微环境中的相互作用。

肿瘤微环境可以促进或抑制肿瘤的侵袭和转移，这在疾病过程的不同阶段会发生变化，对这种动态相互作用的了解使人们有可能在疾病的各个阶段找到新的治疗方案和治疗靶点。

40 多年前，Peter Nowell 提出由多种诱变刺激引起的基因改变可能是正常细胞向肿瘤状态转变的原因 。根据他的理论，这些随机突变会赋予细胞自主增殖能力和永生能力。如今，我们知道遗传的不稳定性是癌细胞启动的标志事件。事实上，肿瘤细胞随着时间的推移会产生一系列突变，人们认为遗传异常的逐步积累最终会导致它们的恶变。平均而言，一个肿瘤细胞一般表现出 120 个非同义突变 ，这些突变不仅赋予它们自主及不受控制的增殖能力，而且还赋予它们一些其他特征，使它们能够在恶劣的人体环境中生存。

2011年，Hanahan和Weinberg发现了癌细胞的主要标志及基本特征，这些特征解释了肿瘤细胞之所以可以发展为一个瘤块的原因。虽然基因不稳定性和增殖能力的增加仍然是肿瘤发展的重要原因，但目前人们已经认识到肿瘤细胞也需要与周围的内皮细胞、间质细胞和免疫细胞积极相互作用，以保证自身的存活。因此，肿瘤细胞通常会促进血管生成和炎症，形成逃避免疫系统的机制。虽然这些促肿瘤功能的获得是新的突变的结果，但是真正使细胞恶性程度更高侵袭能力更强的原因是恶劣环境所介导的筛选。

肿瘤细胞产生和发展的基石是基因突变，基因突变可以由多种因素诱导（Fig 2.1）。我们在生活中会不断地暴露于诱变剂，如紫外线，污染甚至病毒环境中。正常细胞通常拥有有效的机制来修复突变的DNA，或者当损伤无法修复时，细胞内的级联反应会促进细胞死亡。一些遗传性疾病，如着色性干皮病（由于DNA修复机制的缺陷，在早年患皮肤癌的风险极高）提示了修复系统在预防癌症发展中的重要性以及我们暴露于诱变刺激下的频率。

Fig 2.1 在癌变过程中发生的主要免疫和遗传事件

炎症介质也是众所周知的基因改变的促进剂。事实上，炎性免疫细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞)产生的许多物质都可以直接损伤非免疫细胞中的DNA。在有害刺激存在的情况下，慢性炎症既可以诱导致瘤基因突变，又可以促进遗传不稳定性，从而促使进一步变化的发生。这种由慢性炎症引起的癌症过程（Fig 2.1）已经在几种病理机制中被描述，包括与幽门螺杆菌感染相关的胃癌、石棉或香烟烟雾暴露引起的肺癌、砷暴露引起的皮肤癌、胃食管反流导致的食道癌、炎症性肠道疾病引起的结直肠癌、慢性胰腺炎与胰腺癌以及盆腔炎与卵巢癌的相关性。

炎性致癌介质包括活性氧和基质金属蛋白酶，它们分别可以引起DNA损伤和细胞外基质的破坏。此外，一些细胞因子可以诱导异常细胞或癌前细胞的生长，如胃癌相关的IL-1β和黑色素瘤相关的IL-8。许多其他细胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-23和肿瘤坏死因子-α)的促瘤潜能也已有相关报道。

在病毒相关的癌症中，除了感染本身引起的炎症外，病毒遗传物质还可以整合到宿主基因组中，通过改变不同的致癌途径诱导细胞转化。病毒相关性癌症约占所有癌症类型的20%，包括宫颈癌（HPV诱导），B细胞淋巴瘤（EBV诱导），Merkel细胞癌（Merkel  CelloMavirus诱导），肝细胞癌（由乙型肝炎和C病毒引起），以及一些胃癌和头颈部癌症（EBV诱导）。

如上所述，肿瘤微环境是一种非常复杂且动态的生态系统，是有很多不同细胞群共存的地方。主要参与者包括肿瘤细胞、免疫细胞和支持细胞（例如，成纤维细胞，基质细胞和内皮细胞）。在肿瘤细胞、成纤维细胞或炎症细胞产生的趋化因子的吸引作用下，血液循环中的免疫细胞通过跨内皮过程迁移至肿瘤部位。在肿瘤组织内，免疫细胞局部增殖、分化、发挥功能、死亡，部分迁移回循环系统。

在这些细胞群中，人们经常可以找到与急性炎症相关的细胞（包括中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）、先天免疫相关的细胞（包括巨噬细胞、NK 细胞和 DC）以及来自适应性免疫反应的细胞（包括CD8⁺ T 细胞、Th1-/Th2细胞和 B 细胞）。

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是一个数量相对丰富的细胞亚群，在许多肿瘤中，它们的数量是超过其他类型免疫细胞的。虽然大多数TAM位于肿瘤的边缘部位，但我们也可以在肿瘤核心处发现其密度的增高。TAM具有高度可塑性的表型和功能，目前已经确定的有两种主要亚型：M1型TAM(由Toll样受体配体[如脂多糖和干扰素-γ]诱导)，优先表达促炎细胞因子和诱导型一氧化氮合酶；M2型TAM(由IL-4或IL-13诱导)，表达精氨酸酶1、CD206、CD163、IL-4R、TGF-β1和血小板衍生生长因子(PDGF)。一些研究结果表明，M1型TAM可增强抗肿瘤 Th1 反应并拮抗调节性免疫细胞的抑制活性，而M2型TAM则主要发挥促进血管生成、肿瘤生长和转移的功能。

NK细胞是先天免疫系统中的细胞毒性效应淋巴细胞，其主要功能是帮助控制感染和肿瘤。NK细胞识别肿瘤细胞的两个主要机制是：它们可以识别MHC-I类分子表达下调的细胞（在多种癌症类型中均表现出的一种免疫耐受现象），或与肿瘤细胞上表达的应激诱导配体结合(如MICA或MICB，它们可与NK细胞上表达的NKG2D结合)。

树突状细胞 (DC) 的主要功能是在先天性和适应性免疫反应之间起到桥梁作用。在生理环境下，DC 吞噬并处理非自身抗原，当它们接收到危险或激活信号时，会被激活并移动到淋巴结的次级淋巴结构，在那里激活初始 B 或 T 细胞。DC 的表型具有相当的可塑性，它们可以产生多种的促炎或免疫抑制细胞因子，以及表达一系列的激活或抑制性的受体，这取决于它们所在的环境。次级淋巴器官是受保护的环境，在此环境中可产生能够有效激活适应性免疫反应的 DC 。

在许多癌症类型中，肿瘤细胞可产生诱导DC向炎性DC或耐受性DC分化的分子，并可在不同阶段阻断DC的成熟。通常，肿瘤内的树突状细胞表现出不成熟和抑制性的表型。有趣的是，近年来，有几项工作描述了在许多癌症的侵袭性边缘中存在三级淋巴结构 (TLS) ，理论上 在这个区域DCs 是受到保护的，可免受肿瘤产生的抑制性物质的影响，并且在这里可以有效地引发抗肿瘤免疫反应。

TLS是在炎症病理状态下发展起来的高度组织化的淋巴集合体。在癌症中，TLS通常发生在肿瘤的浸润边缘和/或间质中，类似于其他慢性感染性或自身免疫性疾病。Fig 2.2A 展示了在透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 中发现的 TLS。TLS 表现出类似于次级淋巴器官的组织结构，包括 T 细胞区（Fig 2.2Aa）和 B 细胞滤泡区（Fig 2.2Ab），并且通常被高内皮微静脉包围。B细胞在TLS中形成生发中心；它们具有活跃的增殖机制和体细胞高突变。T 细胞具有 CD62L⁺/CD45RO⁺ 中央记忆或幼稚表型，有些可与表达 DC-Lamp 标志物的成熟 DC 接触（Fig 2.2Aa）或在 B 细胞滤泡的外围存在（Fig 2.2Ac）。还检测到滤泡树突细胞形成网络，在该网络中可以形成免疫复合物并呈递给高亲和力 B 细胞。产生抗体的浆细胞位于 TLS 附近。