Camillo Porta教授：依据ESMO临床实践指南^[5]，晚期ccRCC按照IMDC风险分层开展治疗推荐。对于低中高危风险患者，核心推荐为免疫检查点抑制剂联合VEGFR-TKI的靶免联合方案，可选方案包括帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、仑伐替尼联合帕博利珠单抗；对于中危或高危风险的患者，亦可选择伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的双免疫治疗方案。受不同国家监管政策与经济条件制约，各国临床实际可及的治疗方案存在明显差异。但在欧洲地区，绝大部分晚期ccRCC患者会在一线阶段接受以免疫为基础的联合治疗。

当疾病进入二线治疗阶段，临床现实发生显著变化。首先，部分患者会在一线治疗过程中退出治疗，真实世界中仅有约超过一半接受一线系统治疗的患者能够序贯接受后续二线治疗。现有临床证据提示，对于免疫治疗失败的患者，再次复用免疫治疗整体获益有限。ESMO指南推荐优先选用一线联合方案中未曾使用过的VEGFR-TKI开展后线治疗，这也是目前欧洲临床的普遍实践模式^[5]。

Camillo Porta教授：大量生物学研究证实，ccRCC在整个疾病自然病程中属于血管生成依赖性肿瘤。即便肿瘤对抗血管生成药物产生耐药，血管生成通路仍会重新激活，耐药状态下血管生成可通过VEGF/VEGFR以外的其他通路维持，肿瘤依旧高度依赖血管生成，这也提示针对血管生成通路进行多层面干预具备理论合理性。

VHL基因失活是ccRCC发生的关键分子事件，HIF-2α激活是VHL基因失活下游较早发生的生物学事件，该分子异常会启动级联反应，诱导VEGF、PDGF等大量促血管生成因子的表达^[6]。贝组替凡作为HIF-2α抑制剂，可选择性地高效地与HIF-2α (PAS-B结构域)结合，并阻止其与HIF-1β的异源二聚化，阻断HIF-2α/HIF-1β的结合可以阻断下游基因的激活和相关的增殖通路，包括血管生成、转移、细胞存活和增殖的通路^[7，8]；仑伐替尼属于多激酶TKI，作用于信号下游，抑制血管生成以及肿瘤细胞增殖。

LITESPARK-011研究正是基于上述生物学机制开展设计，旨在验证血管生成上游与下游双重抑制策略的临床价值。研究入组对象包含一线免疫联合VEGFR-TKI、单用免疫检查点抑制剂（含辅助治疗阶段使用免疫药物）后发生疾病进展的晚期ccRCC患者。

Camillo Porta教授：LITESPARK-011是一项Ⅲ期临床试验^[4]，试验组为贝组替凡联合仑伐替尼，对照组选择临床最常用的二线标准方案卡博替尼，卡博替尼仅排除一线联合阶段已经使用者。研究主要终点设定为无进展生存期，以及总生存期；入组受试者均为既往接受过免疫治疗的患者，同时允许受试者既往暴露VEGFR-TKI，辅助治疗阶段接受免疫治疗的患者同样可以入组。

该研究基于PFS结果达到主要终点，联合治疗组中位无进展生存期约15个月，卡博替尼单药组约10个月，结果与既往卡博替尼二线治疗的历史预期相吻合。无进展生存期的改善具备统计学显著性；但在数据公布时，总生存期随访尚不成熟，仍需随访确认。

安全性方面，联合方案并未出现超出两种药物已知安全性谱的非预期不良反应。临床试验过程中，药物减量与治疗中断现象均有发生。需要重点关注血液学毒性风险，尽管本试验未出现突出的相关不良事件，但来自贝组替凡单药LITESPARK-005研究^[9]的数据提示该药物具有一定的血液学不良事件发生风险，临床实践中需要对安全性结果进一步深入分析，识别潜在风险。

需要关注亚洲人群的耐受性问题。既往临床经验提示亚洲患者对TKI类药物耐受性相对更差，贝组替凡不属于传统抗血管生成类TKI，作为HIF-2α抑制剂仍需要观察；目前该临床试验尚未发布针对亚洲人群的独立亚组数据。

ccRCC领域目前缺少可用于指导日常临床决策的可靠生物标志物。从该研究^[4]亚组分析结果来看，绝大多数患者亚组均可能从贝组替凡联合仑伐替尼的治疗中获益；同时对比卡博替尼单药，联合方案不会造成患者生活质量下降。

综合疗效、生活质量数据，除需要考量毒性风险之外，对于一线或者辅助治疗后出现疾病进展的转移性ccRCC，在治疗启动前充分完成基线评估，包括ECOG、贫血/缺氧风险、TKI耐受性、合并症等，尤其筛查潜在已存在的血液学异常，部分患者具备接受该联合方案的潜在条件。相较于此前的标准后线方案卡博替尼，该联合方案展现出显著更优的抗肿瘤活性，有望成为一线免疫治疗失败后转移性ccRCC新的治疗选择。

Camillo Porta教授：LITESPARK-011研究对于一线免疫治疗进展的晚期ccRCC领域具有重要临床研究意义，最大现实障碍来自各国的医保报销政策。

从安全性角度，现有研究数据未显示超出两药已知安全性谱的新的重大安全性信号。临床实践中需要在启动贝组替凡治疗前完成充分的血液学基线评估。临床对贝组替凡相关不良反应的管理经验，可以来源于VHL综合征患者的临床实践以及LITESPARK-005研究，总体安全风险可控。

当然，贝组替凡属于临床应用尚不普及的新型药物，临床医师需要积累该联合方案不良反应管理的相关经验。短期来看，费用负担、监管审批与医保支付政策，是该方案走向临床应用最核心的限制性因素。

Camillo Porta教授：LITESPARK-011研究带来重要突破，可能会改变治疗格局，但该联合方案所涉及的作用机制均属于已经被认知的通路，因此尚不足以彻底重塑ccRCC整体治疗范式。

想要进一步提升晚期ccRCC的整体治疗水平，一方面需要开发全新作用机制的新型药物；另一方面，也需要优化现有药物的临床使用策略。例如靶免联合模式下疾病进展之后是否重启免疫治疗、联合方案中抗血管生成药物是否可以停用，上述问题目前尚无明确答案，相关临床数据仍在持续积累。

在前沿研发方向上，干预ccRCC细胞特异性代谢通路，被认为是后续重要突破口；调节免疫检查点抑制剂介导的机体免疫应答，同样是可行的研发策略。来自美国及意大利的初步研究提示，肠道微生物群调控可以提升免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，该方向值得进一步推进。此外，双特异性抗体等全新分子类型，也应当在ccRCC领域开展临床试验，期待未来能够产出更多如LITESPARK-011一样取得阳性结果的高质量研究。