我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势，2020年我国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2位和第5位，其中2020年新发病例55.5万，死亡病例28.6万^[1,2]。《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查中期结果》显示，83%的结直肠癌患者首次确诊时都处于中晚期，失去了手术切除机会，严重威胁人民健康。

虽然得益于目前规范化诊疗，许多晚期结直肠癌患者获得了良好的生存获益。但仍有一部分患者在经过一线、二线治疗后依然会出现进展，迫切需要三线及以上治疗。经过前线治疗后患者往往身体状态比较差，在选择药物治疗时安全性也是影响决策的重要一环。呋喹替尼基于优异的疗效与良好的安全性，在《CSCO结直肠癌诊疗指南》^[3-7]推荐作为三线治疗标准方案（Ⅰ级推荐，ⅠA类证据），为晚期结直肠癌患者带来更多生存获益。

血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件之一，抗血管生成治疗是晚期结直肠癌的重要治疗手段。目前，常用的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗等大分子单克隆抗体和呋喹替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）两类，通过不同的方式阻断VEGF信号通路（图1）。

图1. 不同抗血管生成药物通过不同的方式阻断VEGF信号通路

贝伐珠单抗可选择性地与人血管内皮生长因子-A（VEGF-A）结合，阻断其与受体的相互作用，从而抑制血管生成^[8]，半衰期大约为20天^[9]。作为人源化抗-VEGF单克隆抗体，贝伐珠单抗作用靶点为单一的VEGF-A，对VEGF-C/D信号通过无抑制作用，在治疗过程中极易产生继发性耐药，损害晚期结直肠癌患者应有的生存获益；基础研究同时发现，贝伐珠单抗持续治疗可导致肿瘤微环境中巨噬细胞显著增加^[9]，从而降低疗效。

与大分子贝伐珠单抗对应的是，小分子TKI呋喹替尼具有半衰期短（大约35.2h-48.5h）、耐药风险低等优势^[10]。作为一种高选择性的口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2及-3抑制剂，呋喹替尼可减少脱靶毒性，并在最大耐受剂量（MTD）时提供高剂量药物暴露。在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性；在细胞水平可抑制VEGF/VEGFR家族激酶和VEGF/VEGFR细胞信号通路；在组织水平可明显抑制CAM模型新生微血管的形成；在整体动物水平，呋喹替尼口服后可抑制VEGFR2/3磷酸化，抑制肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤生成^[10]。其副反应多表现为高血压、手足皮肤反应，腹泻等，可控可管理，为晚期结直肠癌患者带来有质量的生存获益。

不同小分子TKI作用机制也不尽相同，带来激酶选择性的差异化。瑞戈非尼作为包括VEGFR1-3、RAF1、KIT、RET、PDGFR、TIE2和CSF1R等在内的多靶点抑制剂，其MTD的药物暴露由于多个靶点的抑制而受到限制，从而导致VEGFR的抑制较不理想或抑制持续时间短^[10]；此外极易引发脱靶毒性，带来安全隐患。

基于其精准的高选择性分子结构，呋喹替尼疗效已在多项临床试验中被反复证实：在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项转移性结直肠癌三线单药治疗方案的荟萃分析^[11]显示，呋喹替尼组、瑞戈非尼80 mg组、瑞戈非尼160 mg组、TAS-102组和最佳支持治疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.9个月、2.8个月、2.1个月、2.0个月和1.9个月（图2）。该荟萃分析结果表明在转移性结直肠癌三线单药治疗方案中呋喹替尼中位PFS获益最佳。

图2. PFS的Kaplan-Meier曲线和中位PFS预测值

相比随机对照试验，真实世界研究更具普遍性。基于结直肠癌大数据联盟（BACC）的回顾性分析了接受呋喹替尼或瑞戈非尼三线治疗的转移性结直肠癌患者的临床数据^[12]，结果显示：倾向性评分匹配前呋喹替尼组与瑞戈非尼组的中位PFS分别为4.0个月和2.4个月；匹配后中位PFS分别为4.0个月和2.3个月（HR=0.512，P=0.01），提示呋喹替尼较瑞戈非尼显著延长转移性结直肠癌患者的中位PFS。

在临床实践中选择药物，不仅要看疗效，还要选择安全性与耐受性较好的方案，呋喹替尼的安全性也已经在多项临床试验中得到证实。FRESCO研究^[13]是一项随机、双盲、安慰剂对照、全国多中心的Ⅲ期临床研究，在安全性分析集中，呋喹替尼组与安慰剂组分别有98.6%和88.3%的患者发生至少一次治疗不良事件；其中呋喹替尼组≥3级不良事件发生率为61.2%，最常见的3/4级不良事件为高血压（21.2%）、手足皮肤综合征（10.8%）、蛋白尿（3.2%）及腹泻（2.9%）。这些不良事件通常在其他VEGF或VEGFR抑制剂中也可观察到，可通过支持护理和剂量调整进行管理。全文发表于《柳叶刀》主刊（IF：168.9）的随机、双盲、全球多中心的FRESCO-2Ⅲ期临床研究^[14]也并未发现新的安全性信号，说明呋喹替尼对于全球不同人种的结直肠癌患者具有良好的耐受性。

药物性肝损伤是重要的药物不良反应，无论是化疗药物还是免疫及靶向药物，都可导致肝损伤，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。不同小分子靶向药物导致肝损伤的发生率报道不一，瑞戈非尼因肝毒性被美国食品药品监督管理局（FDA）加黑框警告^[15]；而呋喹替尼因独特设计使其激酶选择性更高，得以尽可能地降低脱靶毒性，改善耐受性。FRESCO研究中呋喹替尼组3级肝毒性发生率≤1.5%；肝转移亚组^[16]中呋喹替尼组仅有3.8%的患者观察到任意级别的肝毒性，且无任何≥3级肝毒性发生（表1），显示出了与整体人群一致的安全性。

表1. FRECSO研究肝转移亚组肝毒性

在晚期结直肠癌三线治疗中，呋喹替尼不仅在单药方面表现出良好的耐受性，联合用药也具有一致的安全性。呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）方案^[17]中最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为蛋白尿（47.7%）、手足综合征（45.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（43.2%），最常见的≥3级TRAE为高血压（15.9%），这些不良反应均可控可管理，TRAE的发生频率和严重程度与呋喹替尼和信迪利单抗单药治疗时已明确的安全性特征一致。该研究提示呋喹替尼联合信迪利单抗可为微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型结直肠癌患者带来耐受性良好的生存获益。