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2019新型冠状病毒 (以下简称“新冠病毒”)是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的病原体1，部分人群在感染新冠病毒后，会出现促炎介质过度释放（“细胞因子风暴”）、全身氧化应激、血栓前状态。上述病理状态不断加剧，患者可发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等严重的并发症，最终可导致死亡2-3。因此，减轻过度的炎症反应和改善氧化应激状态或可阻止COVID-19向严重/危重疾病进展。
乙酰半胱氨酸是临床常用的经典黏液溶解剂，同时也是GOLD指南推荐的抗氧化剂之一。在2021年意大利COVID-19治疗指南中，乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂被推荐用于治疗COVID-19。此外，在印度尼西亚、哥伦比亚等国家乙酰半胱氨酸也被列入COVID-19治疗用药清单（图1）。除黏液溶解、抗氧化作用外，多项研究发现乙酰半胱氨酸可在调节免疫反应，抗炎及抗病毒等多个方面发挥作用4。基于此，乙酰半胱氨酸辅助治疗可能在COVID-19不同疾病阶段发挥相应的治疗作用，预防或减缓COVID-19重症和并发症的进展。本文将简述在COVID-19的治疗中使用加用乙酰半胱氨酸后的临床获益。
图1 乙酰半胱氨酸被多个国家列入新冠治疗用药清单
新冠病毒感染的病理生理学
新冠病毒通过与血管紧张素转换酶（ACE2）受体相结合从而进入体内5，并通过以下机制造成机体和组织损伤（图2）。
图2 新冠病毒诱导过度炎症反应机制6
新冠病毒的复制和细胞间传递会抑制ACE2表达，导致血管紧张素（1-7）合成减少和血管紧张素II蓄积，进而激活胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)，产生大量活性氧 (ROS)，导致内皮损伤7。
Toll样受体（TLR）识别新冠病毒后，通过级联反应，激活核因子-κB（NF-κB）和干扰素（IFN）等因子，进而促进效应细胞的招募，促进白介素-6（IL-6）、TNF-α、IL-1β等细胞因子释放。这些促炎细胞因子又可增加NF-κB的活性，形成正反馈，最终将引起“细胞因子风暴”，导致过度的炎症反应8。
被募集到肺实质的中性粒细胞可增加ROS生成和蛋白酶脱颗粒，导致细胞氧化损伤和加重过度炎症状态。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)也会促进细胞因子的释放，还可引起微血管血栓形成9。
凝血系统和血小板被激活后，可促进促炎细胞因子释放，形成恶性循环10。
上述病理生理过程的不断进展与COVID-19患者严重的临床结局密切相关，可以减轻过度炎症反应、改善氧化应激和血栓前状态的治疗策略将有助于防止或减缓COVID重症和并发症的进展。
乙酰半胱氨酸治疗新冠病毒感染的潜在机制
乙酰半胱氨酸作为经典的痰液溶解剂，其在降低痰液黏稠度和降低咳痰难度等方面已得到充分证实。此外，乙酰半胱氨酸被发现还可通过多种作用机制在COVID-19的治疗和预防中发挥作用（图3）：
图3：乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂和抗炎剂在SARS-CoV2感染中的潜在机制示意图11
阻碍病毒入侵：乙酰半胱氨酸中的硫醇可阻断ACE2，降低新冠病毒对ACE2的亲和力，从而阻碍新冠病毒对细胞的渗透12。
维持氧化还原平衡：乙酰半胱氨酸可减少还原性谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）下降率及增加肝脏中半胱氨酸的供应，促进GSH合成，提高GSH水平，恢复氧化-抗氧化平衡，从而减少氧化应激13、14。
减轻过度的炎症反应：乙酰半胱氨酸还可促进淋巴细胞的增殖和延长CD8+细胞的寿命，减少各种细胞因子的产生，使炎症反应恢复至正常水平4。
一定的抗病毒作用：乙酰半胱氨酸可增强TLR7和线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的信号功能，促进IFN-1生成过程。IFN-1能够抑制新冠病毒的复制15。乙酰半胱氨酸还可增加内源性硫化氢(H2S)的产生，而H2S是COVID-19患者抵御病毒感染的宿主因子16。
ARDS是国际医学界公认COVID-19晚期最常见并发症，ARDS的发生往往会触发以下三个基本病理生理过程：黏液高分泌和炎症反应过度——细胞因子风暴——凝血功能障碍和内皮损伤。相关研究表明，在标准治疗方案基础上加用乙酰半胱氨酸进行辅助治疗，其可通过多重作用机制阻断上述进程，降低ARDS发病率和死亡率。
乙酰半胱氨酸用于COVID-19治疗的临床证据
在大流行之初，基于乙酰半胱氨酸治疗的有效性及安全性，在意大利、西班牙等欧洲国家，乙酰半胱氨酸被应用于COVID-19重症风险较高的患者群体。
在2022年欧洲呼吸学会年会（ERS 2022）上，由来自西班牙的Carlos Lopez Chang教授公布的一项在西班牙马德里市开展的研究17表明，在重症/危重症COVID-19患者中使用乙酰半胱氨酸注射剂辅助治疗，可使患有一种或多种合并症的老年男性的死亡风险显著降低30%（图4）。
图4 在ERS 2022上，由Carlos Lopez Chang教授公布的一项研究成果
西班牙学者José Luis Izquierdo教授18分析了19,208名COVID-19住院患者中，在标准治疗基础上加入乙酰半胱氨酸的有效性，其中2,071名患者（10.8%）接受了口服乙酰半胱氨酸治疗（600 mg，每8小时）。该研究显示，加用乙酰半胱氨酸可显著降低死亡率。
多项研究19、20表明，在标准治疗基础上加用乙酰半胱氨酸静脉注射可改善COVID-19患者的血氧饱和度，降低C反应蛋白，缩短患者住院时间。另有回顾性研究21评价了乙酰半胱氨酸（600 mg，口服，每12小时，连续14天）对预防ARDS的效果。接受乙酰半胱氨酸治疗组，ARDS发生率、机械通气依赖性和死亡率显著降低。
此外，部分COVID-19患者可能会出现肺部纤维化。已有研究表明，TT rs3750920基因型的个体中，乙酰半胱氨酸表现出积极作用22。
乙酰半胱氨酸治疗COVID-19的用药建议
乙酰半胱氨酸价格经济，安全性良好，多年来一直在临床实践被广泛使用。基于长期的临床经验和坚实的病理生理学基础，有研究者提出可在氧化应激相关的病理过程中使用乙酰半胱氨酸进行抗氧化辅助治疗，包括COVID-1912、23。
表1列出了，不同COVID-19临床场景下，研究者们对乙酰半胱氨酸剂量和治疗持续时间的建议12、24、18、19、25。
表1 治疗COVID-19时乙酰半胱氨酸的推荐剂量及治疗持续时间11
近日，国务院发布的《新冠病毒感染者居家治疗指南》中，乙酰半胱氨酸被列为新冠病毒感染者居家治疗的常用祛痰药物之一（表2）26。乙酰半胱氨酸是经典的黏液溶解剂和常用的抗氧化剂，除具有有效溶解痰液、抗氧化的作用外，同时还具有阻碍新冠病毒入侵细胞、减轻过度的炎症反应及抑制抗病毒复制等多种作用，或可为处于不同阶段的COVID-19患者带来多重获益。ARDS是COVID-19重症/危重症患者最严重的并发症之一，乙酰半胱氨酸或可通过上述多种作用机制，参与预防和减缓疾病进展，减少ARDS等新冠严重并发症的发生，降低COVID-19患者重症率及死亡率。因此，乙酰半胱氨酸在助力COVID-19治疗上拥有更多值得临床进一步探索的机会，有望在不同临床场景下为COVID-19患者带来更多临床获益。
表2 中国新冠病毒感染者居家治疗指南（部分）26
本文审校专家：北京医院 孙铁英教授
参考文献
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