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研究标题：围术期雷莫芦单抗联合FLOT方案与单纯FLOT方案治疗可切除的食管胃腺癌的研究（RAMSES/FLOT7）：来自德国AIO和意大利GOIM的一项多中心、随机、Ⅱ/Ⅲ期临床试验的Ⅱ期研究部分
摘要号：4501
II～III期胃癌和胃食管结合部腺癌患者比例超过50%，MAGIC研究和FFCD研究均证实相比于单纯手术，围手术期化疗可改善患者的预后。2017年ASCO会议公布了FLOT4-AIO的研究结果，发现与ECF方案相比，围手术期使用FLOT方案可进一步延长患者生存，中位OS由35个月延长至50个月，因此FLOT方案被多个指南推荐作为局部进展期胃癌围手术期化疗的有效方案。
雷莫卢单抗是血管内皮生长因子受体2的人源化单克隆抗体，已被批准用于晚期胃癌的II线治疗。
RAMSES/FLOT7研究是在FLOT方案基础上增加了雷莫卢单抗作为围手术期的治疗方案，结果发现FLOT-RAM组提高了R0切除率（97% vs 83%）但对病理缓解率（27% vs 30%）没有影响，排除Siewert I型肿瘤后两组患者的安全性相当。
雷莫卢单抗是抗血管生成的单克隆抗体，类似的抗体如贝伐珠单抗等可能增加手术相关并发症，例如穿孔、出血、伤口愈合不良等，因此贝伐珠单抗与手术之间的间歇期建议间隔6～8周。在一项纳入2748例既往用过雷莫卢单抗的荟萃分析中观察到，雷莫卢单抗并不增加3级及以上的血栓、出血、穿孔等的风险，但增加1～2级出血、穿孔和伤口愈合并发症，因此雷莫卢单抗用于围手术期治疗是相对安全的。
本研究中看到，与单纯化疗相比，联合雷莫卢单抗增加了7%的手术相关并发症和3.4%的死亡率，但如果不考虑Siewert I型肿瘤，则两组患者的死亡率相当。Siewert I型是指食管下段腺癌，起源于Z线上1～5cm区域，多来源于Barrett’s食管。AJCC第八版TNM分期中将胃食管结合部癌中的Siewert I/II型归类为食管癌，尽管该研究的摘要中没有公布不同肿瘤部位不良反应的发生率，我们猜测联合雷莫卢单抗增加了Siewert I型肿瘤的死亡率，可能的原因是Siewert I型肿瘤手术需要胸腹联合切口，雷莫卢单抗可能增加了手术相关的并发症，进一步的分析有赖于整个研究结果的公布。
本研究发现FLOT-RAM对病理缓解率没有影响，在RAINFALL研究中，雷莫卢单抗联合化疗与单纯化疗对比提高了4.7%的有效率，并不显著，同样的在肠癌中，化疗基础上联合贝伐单抗也没有显著提高有效率，目前认为抗血管生产药物对有效率的提高不是其优势，而抗血管生成药物可能通过使肿瘤血管正常化，降低肿瘤内部的渗透压，增加局部药物浓度。
本研究中发现雷莫卢单抗提高了R0切除率，该研究对照组（FLOT组）的切除率为83%，而在FLOT4-AIO研究中，FLOT组的切除率为94%，总而言之，雷莫卢单抗在II-III胃癌围手术期中的疗效和安全性数据仍有待III期临床研究的验证，且在III期研究中应避免纳入Siewert I型肿瘤患者。
背景：围术期FLOT方案已经是可切除的食管胃腺癌的标准治疗方法（SOC），但患者的预后仍然很差。本试验旨在评价血管内皮生长因子受体2（VEGF-R2）抑制剂雷莫芦单抗（RAM）联合FLOT方案治疗可切除的食管胃腺癌患者。
方法：这是一项前瞻性、国际性、随机性、研究者主导的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。纳入的患者是可切除、HER2阴性的胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌（肿瘤分期为cT2及更高，或cN阳性）。患者被随机分入两组：A组（FLOT组）：仅接受4个周期的术前和术后FLOT方案（多西他赛50mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，亚叶酸钙200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，每2周为1周期）；B组（FLOT-RAM组）：在A组基础上加用RAM8mg/kg，每2周为1周期，进行16个周期的RAM。Ⅱ期临床试验的（预期）重要研究终点是按Becker标准进行中心评估的主要病理学缓解率（包括完全缓解和近似完全缓解），R0切除率和安全性。由于安全性原因，研究期间排除了1型GEJ肿瘤和需要接受经胸食管切除术的患者。
结果：本研究共纳入了180例患者并随机分组。两组患者的基线特征相似：男性占73%，中位年龄60岁，肿瘤分期cT3/T4占83%，cN阳性占78%，GEJ肿瘤占54%，印戒细胞癌占40%。然而，FLOT-RAM组内病情严重的患者更多，例如肿瘤分期T4（FLOT-RAM组9%，FLOT组4%），SiewertⅠ型肿瘤（FLOT-RAM组18%，FLOT组13%），ECOG评分为1（FLOT-RAM组34%，FLOT组20%），伴随其他合并症（FLOT-RAM组87%，FLOT组79%）。FLOT组内91%的患者和FLOT-RAM组内92%的患者接受了完整的4个周期的围术期治疗。FLOT组和FLOT-RAM组患者的全部区域的R0切除率分别达到了83%和97%（p=0.0049）。两组患者的主要病理学缓解率相似（FLOT组30%，FLOT-RAM组27%）。FLOT组和FLOT-RAM组患者的手术并发症发生率分别是37%和44%。包含1型GEJ肿瘤患者时，FLOT组和FLOT-RAM组的死亡率分别是2.5%和5.9%；排除掉1型GEJ肿瘤患者后，修正后两组的死亡率都降到了2.9%。3级或更高级不良事件在FLOT-RAM组中稍多（FLOT组78%，FLOT-RAM组89%）。
结论：在这项Ⅱ期临床试验中，雷莫芦单抗联合围术期FLOT方案能够显著提高R0切除率，但对病理学缓解率没有影响，主要的原因可能是大部分患者继续接受了手术治疗。不考虑1型GEJ肿瘤患者时，FLOT联合RAM疗法是安全的。
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